Биология рака

Robert Allan Weinberg. The biology of cancer. Second edition. Garland Science, Taylor & Francis Group, 2014

Weinberg The Biology of Cancer 2nd c2014 - ОБЛОЖКА

Глава 1: Биология и генетика клеток и организмов »

  • Мендель устанавил основные правила генетики
  • Менделевская генетика помогает объяснить дарвинистскую эволюцию
  • Менделевская генетика определяет поведение генов и хромосом
  • Хромосомы поражаются в большинстве типов раковых клеток
  • Мутации, вызывающие рак, наблюдаются и в зародышевых, и в соматических клетках
  • Генотип, кодируемый ДHК последовательностью, создает фенотип через протеины
  • Паттерны экспрессии генов также контролируют фенотип
  • Изменение гистонов и транскрипционные факторы контролируют экспрессию генов
  • Наследуемая экспрессия генов контролируют через дополнительные механизмы
  • Нетрадиционные молекулы RNA также меняют экспрессию генов
  • Многоклеточные сформировали из компонентов, сохраненных в обширных интервалах времени в эволюции
  • Техника клонирования генов революционизировала изучение нормальных и злокачественных клеток

Глава 2: Природа рака »

  • Опухоли происходят из нормальных тканей
  • Опухоли происходят из многих специализированных клеточных типов в любой области организма
  • Некоторые типы опухолей не попадают в основные классификации
  • Рак, видимо, развивается прогрессивно
  • Опухоли имеют моноклональный рост
  • Раковые клетки показывают измененный энергетический обмен
  • Рак наблюдается с широкр варьирующими частотами в различных популяциях людей
  • Риски развития раковых образований часто повышаются присваиваемыми (by assignable) влияниями, включая образ жизни
  • Специфические химические вещества могут индуцировать рак
  • И физикальные, и химические канцерогены действуют как мутагены
  • Мутагены могут быть ответственными за некоторые онкозаболевания человека
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепциии

Глава 3: Онкогенные вирусы »

  • Пейтон Раус (Peyton Rous) открывает вирус куриной саркомы
  • Вирус саркомы Рауса трансформирует инфицированные клетки в культуре
  • Постоянное присутствие RSV необходимо для поддержания трансформации
  • Вирусы, содержащие молекулы ДНК, также способны индуцировать рак
  • Онкогенные вирусы индуцируют множественные изменения в фенотипе клетки включая приобретение туморогенности
  • Геномы онкогенных вирусов персистируют в вирус-трансформированных клетках, становясь частью ДHК клетки — хозяина
  • Ретровиральные геномы интегрируются в хромосомы инфицированных клеток
  • Вариант src гена, переносимый RSV, также присутствует в неинфицированных клетках
  • RSV использует похищенный клеточный ген для трансформации клеток
  • Геном позвоночных несет большую группу протоонкогенов
  • Медленно трансформирующие ретровирусы активируют протоонкогены, включая их геномы рядом с этими клеточными генами
  • Некоторые ретровирусы переносят онкогены
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 4: Клеточные онкогены »

  • Могут ли раковые образования инициироваться активацией эндогенных ретровирусов?
  • Трансфекция ДHК обеспечивает стратегию детекции невирусных онкогенов
  • Онкогены, открытые в линиях опухолевых клеток человека, подобны переносимым ретровирусами
  • Протоонкогены могут активироваться генетическими изменениями, нарушающими либо экспрессию, либо структуру протеина
  • Вариации на тему: myc онкоген может продуцироваться по меньшей мере тремя отличительными механизмами
  • Разнообразие структурных изменений протеинов может также привести к активации онкогенов
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 5: Факторы роста, рецепторы и рак »

  • Нормальные клетки многоклеточных контролируют жизни друг друга
  • Функции Src протеина как тирозинкиназы
  • Функции EGF рецептора как тирозинкиназы
  • Измененный рецептор фактора роста может функционировать как онкопротеин
  • Ген фактора роста может стать онкогеном: случай sis
  • Трансфосфорилирование лежит в основе активности рецепторных тирозинкиназ
  • Тем не менее, другие типы рецепторов позволяют клеткам млекопитающих общаться со своим окружением
  • Ядерные рецепторы воспринимают присутствие низкомолекулярных липофильных лигандов
  • Интегриновые рецепторы воспринимают ассоциацию между клеткой и внеклеточным матриксом
  • Ras протеин, очевидный компонент сигнального каскада, функционирует как G протеин Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 6: Программы цитоплазматических сигнальных сетей »

  • Многочисленные черты рака
  • Сигнальный путь распространяется от поверхности клеток в ядро
  • Ras протеин находится в середине сложного сигнального каскада
  • Фосфорилирование по тирозину контролирует местонахождение и таким образом действия многих цитоплазматических сигнальных протеинов
  • SH2 и SH3 группы объясняют, как рецепторы факторов роста активируют Ras и приобретают сигнальную специфичность
  • Ras-регулируемые сигнальные пути: каскад киназ формирует один из трех важных сигнальных путей ниже Ras
  • Ras-регулируемые сигнальные пути: второй нисходящий путь контролирует инозитол-липиды и Akt/PKB киназу
  • Ras-регулируемые сигнальные пути: третий нисходящий путь действует через Ral, дальнего родственника Ras
  • Jak-STAT путь позволяет сигналам передаваться от плазматической мембраны непосредственно к ядру
  • Рецепторы клеточной адгезии формируют сигналы, которые конвергируют с сигналами, высвобождаемыми рецепторами фактора роста
  • Wnt-β-катениновый путь способствует клеточной пролиферации
  • G протеин-сцепленные рецепторы могут направлять нормальную и неопластическую пролиферацию
  • Четыре дополнительных “dual-address” сигнальных путей вносят вклад в различные пути к нормальной и неопластической пролиферации
  • Хорошо определенные сигнальные цепочки требуются и для отрицательного и для положительного обратного контроля
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 7: Гены-супрессоры опухолей »

  • Эксперименты по слиянию клеток показывают, что фенотип канцера рецессивный
  • Рецессивная природа фенотипа раковых клеток требует генетического объяснения
  • Ретинобластомная опухоль проясняет генетическую загадку генов-супрессоров опухолей
  • Первые раковые клетки способны элиминировать гены-супрессоры опухолей дикого типа
  • Rb ген в опухолях часто подвергается утрате гетерозиготности
  • Реакции утраты гетерозиготности могут использоваться для поиска генов-супрессоров опухолей
  • Многие семейные случаи рака могут объясняться наследуемостью мутантных генов-супрессоров опухолей
  • Метилирование промотора представляет важный механизм для инактивирования генов-супрессоров опухолей
  • Гены- и протеины-супрессоры опухолей функционируют разнообразными способами
  • NF1 протеин действует как отрицательный регулятор Ras сигналинга
  • Apc облегчает покидание клетками толстокишечных крипт
  • Болезнь фон Гиппель-Линдау: pVHL модулирует гипоксический ответ
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 8: pRb и контроль клеточного цикла »

  • Рост и деление клеток координируются сложным набором регуляторов
  • Клетки принимают решения относительно роста и покоя в течение специфического периода в G1 фазе
  • Циклины и циклин-зависимые киназы являются основными компонентами клеточного цикла
  • Циклин-CDK комплексы также регулируются CDK ингибиторами
  • Вирусные онкопротеины показывают, как pRb блокирует движение через клеточный цикл
  • pRb активируется часами клеточного цикла служить как страж ворот рестрикционных точек
  • E2F транскрипционные факторы позволяют pRb осуществить выбор между ростом и покоем
  • Множество митогенных сигнальных путей контролирует состояние фосфорилирования pRb
  • Myc протеин управляет решениями пролиферировать или дифференцироваться
  • TGF-β предотвращает фосфорилирование pRb и таким образом блокирует прогрессирование клеточного цикла
  • Функция pRb и контроль дифференцирования близко связаны
  • Контроль функции pRb нарушен в большинстве, если не во всех типах канцера человека
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 9: p53 и апоптоз: основной страж и палач »

  • Паповавирусы вели к открытию p53
  • p53 открыт как ген-супрессор опухолей
  • Мутантные версии p53 препятствуют нормальной функции
  • Молекулы p53 протеина обычно имеют короткую продолжительность существования
  • Множество сигналов вызывает индукцию p53
  • Повреждение ДНК и дерегулированные сигналы роста стабилизируют p53
  • Mdm2 разрушает своего собственного творца
  • ARF и p53-опосредованный апоптоз защищают от рака путем контроля внутриклеточного сигналинга
  • p53 функционирует как транскрипционный фактор, который останавливает прохождение клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК и попытки помочь в репаративном процессе
  • p53 часто возвещает об апоптотической программе гибели
  • Инактивация p53 обеспечивает преимущество для начальных раковых клеток во многих шагах прогрессирования опухоли
  • Наследуемые мутантные аллели, поражающие p53 путь, предрасполагают к развитию множества опухолей
  • Апоптоз — сложная программа, которая часто зависит от митохондрии
  • И внутринние, и внешние апоптотические программы могут вести к клеточной смерти
  • Раковые клетки изобретают многочисленные способы инактивации некоторых или всех элементов апоптотического аппарата
  • Некроз и аутофагия: две дополнительных развилки в пути прогрессирования опухоли
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 10: Вечная жизнь: клеточная иммортализация и онкогенез »

  • В популяциях нормальных клеток наблюдается определенное число генераций клеток, отделяющее их от своих предков в раннем эмбрионе
  • Раковые клетки должны стать бессмертными для формирования опухоли
  • Клеточно-физиологические стрессы накладывают ограничения на репликацию
  • Пролиферация культивируемых клеток также ограничена теломерами их хромосом
  • Теломеры — сложные молекулярные структуры, которые легко не реплицируются
  • Первые раковые клетки могут избежать кризиса благодаря экспрессии теломеразы
  • Теломераза играет ключевую роль в пролиферации раковых клеток человека
  • Некоторые иммортализованные клетки могут поддерживать теломеры без теломеразы
  • Теломеры играют различные роли в клетках лабораторных мышей и в клетках человека
  • Теломераза-негативные мыши показывают и сниженную, и повышенную предрасположенность к раку
  • Механизмы, лежащие в основе патогенеза рака у теломераза-негативных мышей, могут также наблюдаться в процессе развития опухолей человека
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 11: Многоступенчатый онкогенез »

  • Большинство раковых образований человека развивается в течение многих десятилетий
  • Гистопатология предоставляет доказательства многоступенчатого формирования опухоли
  • Клетки аккумулируют генетические и эпигенетические альтерации в процессе прогрессирования опухоли
  • Многоступенчатое прогрессирование опухоли помогает объяснять семейный полипоз и полевую канцеризацию
  • Развитие рака, видимо, соблюдает правила дарвинистской эволюции
  • Раковые стволовые клетки далее осложняют дарвинистскую модель клональной сукцессии и прогрессирования опухоли
  • Линейный путь клональной сукцессии упрощает действительность рака: внутриопухолевая гетерогенность
  • Дарвинистскую модель развития опухоли трудно валидизировать экспериментально
  • Множественные свидетельства показывают, что нормальные клетки устойчивы к трансформации единичным мутантным геном
  • Трансформация обычно требует коллаборации между двумя или более мутантными генами
  • Трансгенные мыши обеспечивают модели коллаборации онкогенов и многоступенчатой клеточной трансформации
  • Клетки человека высоко устойчивы к иммортализации и трансформации
  • Немутагенные агенты, включая тех, которые способствуют клеточной пролиферации, вносят существенный вклад в онкогенез
  • Токсические и митогенные агенты могут действовать как промоторы опухоли человека
  • Хроническое воспаление часто служит для ускорения прогрессирования опухоли у мышей и людей
  • Воспаление-зависимая промоция опухоли действует через определенные сигнальные пути
  • Промоция опухоли, вероятно, является критической детерминантой скорости прогрессирования опухоли во многих тканях человека
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 12: Поддержание геномной интеграции и развитие рака »

  • Ткани организованы для минимизации прогрессирующего накопления мутаций
  • Стволовые клетки могут или не могут быть мишенями мутагенеза, ведущего к раку
  • Апоптоз, лекарственные помпы и механизмы репликации ДНК предлагают тканям способ минимизировать аккумуляцию мутантных стволовых клеток
  • Геномам клетки угрожают ошибки, сделанные во время репликации ДНК
  • Геномы клетки постоянно атакуются эндогенными биохимическими процессами
  • Геномы клетки находятся под случайной атакой экзогенных мутагенов и их метаболитов
  • Клетки создают множественные способы протекции для защититы молекулы ДНК от атаки мутагенами
  • Репаративные ферменты восстанавливают ДHК, которая была изменена мутагенами
  • Наследственные дефекты в репарации путем удаления нуклеотидов, репарации путем удаления оснований и мисматч репарации приводят к синдромам предрасположенности к раку
  • Множество других дефектов ДНК репарации формируют повышенную предрасположенность к раку через плохо понятые механизмы
  • Кариотип раковых клеток часто меняется альтерациями хромосомной структуры
  • Кариотип раковых клеток часто меняется альтерациями числа хромосом
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 13: Диалог заменяет монолог: гетеротипические взаимодействия и биология ангиогенеза »

  • Нормальные и неопластические эпителиальные ткани формируются из взаимосвязанных клеточных типов
  • Клетки, формирующие ростки раковых клеток, развиваются без гетеротипических взаимодействий и отклоняются от поведения клеток в пределах опухолей человека
  • Опухоли напоминают раневые ткани, которые не заживают
  • Эксперименты прямо демонстрируют, что стромальные клетки — активные компоненты онкогенеза
  • Макрофаги и миелоидные клетки играют важные роли в активации опухоль-ассоциированной стромы
  • Эндотелиальные клетки и сосуды, которые они формируют, обеспечивают опухолям адекватный доступ к кровообращению
  • Разрыв ангиогенного переключения незаменим для экспансии опухоли
  • Ангиогенное переключение инициирует очень сложный процесс
  • Ангиогенез нормально подавляется физиологическими ингибиторами
  • Антиангиогенетические терапии могут использоваться для лечения канцера
  • Синопсис и перспективы
  • Ключевые концепции

Глава 14: Уход: инвазия и метастазирование »

  • Путешествие раковых клеток от первичной опухоли к области потенциального метастаза зависит от серии сложных биологических шагов
  • Колонизация представляет самый сложный и вызывающий шаг инвазия-метастатического каскада
  • Эпителиально-мезенхимальный переход и ассоциированная утрата экспрессии Е-кадгерина позволяют клеткам карциномы стать инвазивными
  • Эпителиально-мезенхимальные переходы часто индуцируются контекстными сигналами
  • Стромальные клетки способствуют индукции инвазивности
  • EMT программируются транскрипционными факторами, которые организовывают ключевые шаги эмбриогенеза
  • EMT-индуцирующие транскрипционные факторы также позволяют входить в состояние стволовой клетки
  • EMT-индуцирующие TF помогают продвигать злокачественное прогрессирование
  • Внеклеточные протеазы играют ключевые роли в инвазивности
  • Небольшие Ras-подобные GTPase контролируют клеточные процессы, такие как адгезия, форма и подвижность клеток
  • Метастазирующие клетки могут использовать лимфатические сосуды для диссеминации из первичной опухоли
  • Множество факторов контролируют области, в которых диссеминирующие раковые клетки формируют метастазы
  • Метастазирование в кости требует разрушающей деятельности остеобластов и остеокластов
  • Гены-супрессоры метастазирования способствуют регуляции метастатического фенотипа
  • Оккультные микрометастазы угрожают длительной выживаемости онкологических больных
  • Синопсис и перспективы

Ключевые концепции

Глава 15: Сдерживание толпы: иммунология и иммунотерапия опухолей »

  • Функции иммунной системы заключаются в разрушении чужеродных организмов и аномальных клеток в тканях
  • Адаптивный иммунный ответ приводит к продукции антител
  • Другой адаптивный иммунный ответ приводит к формированию цитотоксических клеток
  • Врожденный иммунный ответ не требует предварительной сенсибилизации
  • Необходимость различать между своими и чужеродными ведет к иммунной толерантности
  • Регуляторные Т клетки способны супрессировать основные компоненты адаптивного иммунного ответа
  • Теория иммунного наблюдения рождается и затем терпит крупные неудачи
  • Использование генетически измененных мышей вело к воскрешению теории иммунного наблюдения
  • Иммунная система человека играет критическую роль в защите от различных типов канцера человека
  • Тонкие различия между нормальными и неопластическими тканями могут позволять иммунной системе различать их
  • Опухоль-трансплантируемые антигены часто вызывают мощные иммунные ответы
  • Опухоль-ассоциированные трансплантируемые антигены могут также вызвать противоопухолевый иммунитет
  • Раковые клетки могут уклоняться от иммунной детекции, супрессируя презентацию опухолевых антигенов на поверхности клеток
  • Раковые клетки защищают себя от деструкции NK клетками и макрофагами
  • Опухолевые клетки инициируют контратаки на иммуноциты
  • Раковые клетки становятся внутренне устойчивыми к различным формам уничтожения, используемого иммунной системой
  • Раковые клетки аттрактируют регуляторные Т клетки для парирования атаки другими лимфоцитами
  • Пассивная иммунизация моноклональными антителами может использоваться для уничтожения раковых клеток молочной железы
  • Пассивная иммунизация антителом может также использоваться лечения В-клеточных опухолей
  • Трансфер чужеродных иммуноцитов может вести к лечению определенных гематопоэтических злокачественных опухолей
  • Иммунные системы пациентов могут мобилизоваться для атаки на опухоли
  • Синопсис и перспективы

Ключевые концепции

Глава 16: Рациональное лечение рака »

  • Развитие и клиническое использование эффективной терапии зависит от точного диагноза заболевания
  • Хирургия, лучевая терапия и химиотерапия — краеугольные камни, на которые опираются современные противоопухолевые терапии
  • Дифференцирование, апоптоз и чекпоинты клеточного цикла могут использоваться для деструкции раковых клеток
  • Функциональные соображения диктуют, что только субпопуляция дефектных протеинов в раковых клетках — аттрактивные мишени для разработки лекарственных средств
  • Биохимия протеинов также детерминирует, являются ли они аттрактивными мишенями для вмешательства
  • Фармацевтические химики могут генерировать и исследовать биохимические свойства огромного количества потенциальных препаратов
  • Кандидантые препараты должны пройти тестирование в клеточных моделях как начальное измерение полезности для целых организмов
  • Многообещающие кандидатные препараты подвергаются строгим клиническому тестированию в фазе I клинических исследований у людей
  • II и III фазы клинических исследований обеспечивают надежные показания клинической эффективности
  • Опухоли часто развивают резистентность к первоначально эффективной терапии
  • Gleevec проложил путь к развитию многих других высоко таргентных компонентов
  • Антагонисты EGF рецептора могут быть полезными для лечения многообразных типов опухолей
  • Протеасомные ингибиторы показывают неожиданную терапевтическую эффективность
  • Овечий тератоген может быть полезным как мощный антиканцерный препарат
  • mTOR, мастер-регулятор физиологии клеток, представляет притягивающую мишень для противораковой терапии
  • Открытия B-Raf вели к снижению меланомных проблем
  • Синопсис и перспективы: вызовы и возможности двигаться вперед
  • Ключевые концепции

Ссылка для скачивания

0