Избегание антиростовых сигналов (опухоль-супрессорные гены*) | ПРЕЦИЗИОННАЯ ОНКОЛОГИЯ

4. Избегание антиростовых сигналов (опухоль-супрессорные гены*)

Баланс между клеточной пролиферацией и состоянием покоя достигается сложным взаимодействием между этими двумя сигнальными путями. Глава 3 выдвигает на первый план роль положительных активных ростовых и пролиферативных путей, опосредованных сигнальными GF каскадами. Однако, нормальные ткани также подвергаются антипролиферативным сигналам, которые ответственны за клеточное покой и действуют как «тормоза» для пролиферативных сигналов (отрицательные регуляторы клеточного деления). Эти сигналы могут включать растворимые ингибиторы роста и ингибиторы, находящиеся во внеклеточном матриксе и на клеточной поверхности.

Подобно GF сигнальным путям, сигналы, которые в нормальных условиях супрессируют / блокируют клеточное деление, также воспринимаются клеточно-поверхностными рецепторами, которые связаны с внутриклеточными сигнальными путями. Гены, которые кодируют этот класс протеинов, вовлеченных в ограничение деления нормальных клеток, называют опухоль-супрессорными генами. Эти антиростовые сигналы близко ассоциированы с часами клеточного цикла, которые контролируют прогрессивное клеточное деление через митоз.

 

[members_only]

Нормальные клетки, до клеточного деления, постоянно мониторируют свою внутреннюю и внешнюю среду для гарантии, что состояние — идеальное для митоза. Сигналы из внешней или внутренней среды диктуют, должна ли клетка делиться, или находится в покое, или вступить в постмитотическое состояние или разрушить саму себя. Например, наличие протеинов, вовлеченных в ДНК репликацию в конце G1 фазы, направляет клетку в S фазу, тогда как тяжелое повреждение ДНК может инициировать убийство клетки самой себя путем апоптоза. Эти checks обеспечивают критический гомеостатический механизм для прогрессирования к клеточному делению в нужное время и в оптимальных состояниях роста.

* Что такое — опухоль-супрессорные гены (TSG)? TSG кодируют протеины, которые в нормальных условиях ингибируют клеточное деление. Любые мутации, которые ведут к функциональной инактивации этих протеинов, называются как «мутации утраты функции» (loss-of-function mutation), поскольку удаляются обычные тормоза пролиферативной способности. Функциональная активность TS протеинов может также нарушаться ингибиторными/конкурирующими онкопротеинами или вследствие дерегуляции (статус фосфорилирования).

Как правило, антиростовые сигналы работают двумя отличительными путями

  1. Вынуждая активно делящиеся клетки вступить в фазу покоя (G0) клеточного цикла, что может быть временной мерой, пока есть изменение в пролиферативной способности (или изменение в состоянии микросреды или в GF сигнале).
  2. Клетки могут быть индуцированы в перманетное постмитотическое (неделящееся) состояние как результат развития. Например, специфичное окончательное дифференцирование нейронов или состояние денуклеации зрелых эритроцитов.

Раковые клетки, с другой стороны, обходят или уклоняются от этих антиростовых сигналов, чтобы позволить себе расти и пролиферировать. Например, мутации в генах, которые в нормальных условиях ингибируют клеточную пролиферацию, результируют к повышенное клеточное деление. Эти опухоль-супрессорные гены (TSG) составляют большую группу генов, кодирующих протеины, нормальная роль которых заключается в сдерживании клеточного деления. Мутации в этих генах ведут к утрате функции (loss-of-function мутации) и обычно, обе копии (аллели) гена должен быть изменены для формирования опухоли (в отличие от онкогенов, у которых имеется мутация усиления функции — gain-of-function мутация).

Одним из наиболее хорошо изученных примеров опухоль-супрессорных протеинов является ретинобластомный (Rb) протеин, вовлеченный в формирование редких опухолей сетчатки глаза у детей. Большинство мутаций в Rb гене представляют грубые хромосомные изменения в 3 кб кодирующей области гена, и приблизительно треть составляют мутации единичных оснований.

На молекулярном уровне, Rb протеин (pRb) и два его родственника, p107 и p130, возможно регулируют большинство антиростовых сигналов в клетке. В гипофосфорилированном состоянии pRb блокирует пролиферацию, секвестрируя и изменяя функцию ключевого транскрипторного фактора E2F, который контролирует экспрессию множества генов, необходимых для прогрессии клеточного цикла из G1 в S фазу.

enindex16

Альтерации pRb пути (вследствие либо мутаций, либо гиперфосфорилирования pRb) высвобождают E2F и ведут к клеточной пролиферации, поскольку клетки становятся нечувствительными к антиростовым факторам, которые в нормальных условиях действуют вдоль этого пути для блокирования прохода через G1 фазу клеточного цикла.

pRb сигнальная цепь может быть разорвана на множественных шагах в различных типах опухолей человека. Например, путем снижения регуляции/разрушения рецепторов и сигнальных молекул выше pRb цепи или утраты функционального pRb в результате мутаций. Альтернативно, в определенных ДНК вирус-индуцированных опухолях, таких как цервикальные карциномы, вирусные онкопротеины, подобные E7 онкопротеину вируса папилломы человека, секвестрируют pRb, приводя к утрате функции (Рис. 4.1). В целом, антиростовые пути, который конвергируют на pRb, разрываются в большинстве раковых образований человека, выдвигая на первый план концепцию утраты опухолевых супрессоров в раке.

enindex17

Рис. 4.1. Прогрессия опухоли путем секвестрации Rb протеина. Вирус человеческой папилломы (HPV) является главным причинным фактором для цервикальных раковых образований. Длительная экспозиция и другие факторы образа жизни позволяют HPV E7 онкопротеину секвестрировать Rb, оставляя транскрипторный фактор E2F свободным для транскрибирования рост-пролиферативных генов.

Другая стратегия, используемая раковыми клетками, состоит в уклонении от необратимого окончательного дифференцирования клеток в постмитотическое состояние. Один пример этой стратегии включает транскрипторный фактор c-Myc, который стимулирует рост во время нормального развития, ассоциируясь с другим фактором, Max. Для индукции дифференцирования однако, Max формирует комплексы с Mad (Mad-Max комплексы) для инициирования дифференцирование-индуцирующих сигналов. Однако, в определенных опухолях, c-Myc онкопротеин повышенно экспрессируется, таким образом смещаясь баланс в сторону благоприятствования Myc-Max комплексов, таким образом, ингибируя дифференцирование и способствуя росту.

Хотя взаимосвязь между различными рост- и дифференцирование-индуцирующими сигналами с циклом клеточного деления все еще недостаточно ясна, очевидно, что понимание антиростовой сигнальной цепи является жизненно важным для понимания развития рака.

[/members_only]

0