Избегание клеточной смерти (с) | ПРЕЦИЗИОННАЯ ОНКОЛОГИЯ

5. Избегание клеточной смерти (апоптоза)

Пока, мы смотрели на клеточные и молекулярные пути, которые позволяют или ограничивают клеточную пролиферацию. Конвергенция двух сигнальных путей, которые регулируют клеточную пролиферацию (прото-онкогенного и опухоль-супрессорного), диктует, войдет ли клетка в клеточный цикл, отклонится к состоянию покоя или вступит в постмитотическое состояние дифференцирования. Эта глава теперь сосредоточится на другом состоянии, где сигнальные пути мониторируют внутреннее благосостояние клетки. Клетка постоянно наблюдает за своим внутренним статусом, включая доступ к кислороду и питательным веществам, целостность ее генома и баланс клеточный цикл-регулирующих путей. Если этот мониторинг обнаруживает повреждение или дисфункцию, активируются резервные системы, которые, в свою очередь, определяют, должен ли клеточный рост прекратиться и репаративные пути активироваться, или альтернативно, если повреждение тяжело, клетка активирует латентные пути клеточной смерти (апоптотические).

Развитие опухолей можно рассматривать не просто как избыточную пролиферацию клеток, но также и как снижение в инциденте клеточной смерти. Программированная клеточная смерть — апоптоз  (от греч: apo — от, ptosis — падение, первоначально используемое для опадющих листьев осенью) — представляет главный источник этого снижения. Нарастает свидетельство для предположения, что избегание/резистентность к апоптозу является главным признаком большинства, если не всех, типов рака.

5.1 Когда наблюдается апоптоз?

[members_only]

Апоптотическая клеточная смерть — часть процесса нормального роста и развития. Например, создание пальцев рук или ног у человека  является результатом апоптоза клеток между пальцами. Другим является пример цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛф) иммунной системы, которые элиминируют инфицированные вирусом клетки благодаря апоптотическим путям и, таким образом, устраняют какие-либо грубые воспалительные или инфекционные последствия.

Гомеостаз тканей — это баланс между клеточным делением и клеточной смертью, благодаря чему число клеток в каждой ткани поддерживается на относительно постоянном уровне. Если это равновесие будет нарушено, то клетки будут или a) делиться быстрее, чем они могут погибнуть, приводя к развитию рака или b) гибнуть быстрее, чем они могут делиться, результируя в тканевую атрофию. В окончательно дифференцированных клетках, подобных нейронам, у индукции апоптоза может быть фатальное следствие, наблюдаемое при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.

Дисрегуляция этого сложного гомеостаза тканей вовлечена во многие формы рака. Например, определенные типы панкреатической аденокарциномы показывают активацию антиапоптотических путей.

5.2 Что инициирует апоптоз?

Индукция апоптоза может быть упрощена до 2 широких категорий

  1. Утрата позитивных сигналов: Депривация рост-стимулирующих факторов, таких как факторы роста, может инициировать апоптоз. Например, на ранних стадиях развития, нейроны, лишенные фактора роста нервов (NGF), умирают путем апоптоза
  2. Индукция негативными сигналами: Связывание определенных внешних молекул (лигандов), таких как смертельные лиганды, может инициировать внутриклеточный апоптотический сигналинг. Альтернативно, внутренние сигналы из клеток могут также активировать апоптоз. Например, апоптоз как правило наблюдается, когда повреждение клетки не поддается репарации, после инфицирования вирусом, или перенесения стрессорных состояний, таких как голодание/гипоксия.

Эти внешние или внутренние сигналы активируют апоптоз в высоко специфичной и координированной манере (подобно хорошо спланированному военному действию). В ответ на активацию клетка аккуратно демонтируется, клеточная мембрана подвергается блеббингу, хромосома фрагментируется и упаковывается в обособленные апоптотические организмы наряду с цитозолем, и отсутствуют лизис или утечка клеточного содержимого, которые, как правило, вызывают воспалительный ответ (Рис. 5.1). Все действие может занять всего 30-120 мин! Какое-либо сохранившееся свидетельство существования клетки устраняется соседними клетками, которые поглощают апоптотические тельца и рециклируют содержимое для собственного использования.

enindex19

enindex20

Рис. 5.1: Типы клеточной смерти.

  1. Апоптотические (программированная клеточная смерть) сигналы ведут в системный демонтаж клетки в меньшие апоптотические тельца, которые поглощаются фагоцитами без воспалительного ответа.
  2. Некроз — грубый путь клеточной смерти, который ведет к набуханию клеток и лизису, результируя в воспалительный ответ.

5.3 Как проявляется апоптоз?

Главные компоненты апоптотических путей могут делиться на 2 части — восприятие апоптотических сигналов и выполнение апоптоза. Воспринимающие пути мониторируют внутреннюю и внешнюю среду клетки для выявления изменений в окружающих условиях, которые могут влиять на клеточную судьбу (выживание, деление или смерть). Эти пути близко ассоциированы с путями выполнения — эффекторными путями, которые осуществляют задачу программированная клеточной смерти, демонтируя клетку.

Апоптотическое восприятие полагается на сигналы либо внешние (внешняя индукция), либо внутренние (внутренняя индукция) к клетке. Внешние сигналы включают экспозицию токсинам, определенным гормонам и т.д, которые трансдуцируются внутрь посредством или рецепторов, или транспортеров на плазматической мембране. Внутренние сигналы, с другой стороны, мониторируют ответ на стресс или повреждение ДНК. Например нагревание, излучение, гипоксия, недостаточность GF, вирусные инфекции или повышение внутриклеточного кальция все вызывают апоптоз через внутренние сигнальные пути. Возродившийся интерес к апоптозу привел к взрыву статей в этой области, и текущее понимание предлагает, что и внешние, и внутренние пути сходятся в общих эффекторных путях клетки.

enindex21

Внешний апоптотический сигналинг обычно медиируется рецепторами на клеточной поверхности, которые связывают факторы смерти или выживания (см. Рис. 5.2 внешний путь). Например, смертельные сигналы активируются, когда эндогенный лиганд (CD95L) связывается с рецепторами CD95 (также называемыми Fas рецепторами) на клеточной мембране. Другие примеры включают Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α — фактор некроза опухоли α), связывающийся с TNF рецепторами (TNFR1), или FAS лиганд, связывающийся с FAS рецепторами на клеточной мембране. Утрата сигналов от внеклеточного матрикса и межклеточных адгерентных протеинов также стимулирует апоптоз в клетках.

Внутренние сигналы, которые вызывают апоптоз, конвергируют на митохондрии, аэробной энергостанции клетки (см. Рис. 5.2 Внутренний путь). Цитозольные протеины, такие как члены Bcl-2 семьи таргетируют митохондрии, вызывая или набухание органеллы, или делая ее  «протекающей», тем самым позволяя высвобождение определенных апоптотических эффекторных протеинов в цитозоль. Эти протеины включают SMACs (второй митохондрия-продуцируемый активатор каспаз), которые связываются с IAP (ингибиторы протеинов апоптоза) и дезактивируют их, позволяя апоптозу продолжаться.

Другой важный протеин утечки — цитохром c, который высвобождатеся из внешней митохондриальной мембраны через канал под названием MAC (Mitochondrial Apoptosis-inducing Channel — митохондриальный апоптоз-индуцирующий канал). В цитозоле цитохром c связывается с Apaf-1 и АТФ, которые затем связываются с прокаспазой-9 с формированием протеинового комплекса, известного как апоптосома. Формирование апоптосомы — финальная необратимая стадия апоптоза, когда каспаза 9 (инициатор) активирует экзекьютер апоптоза, эффекторную каспазу 3. Эти каспазы (caspases — cysteinyl aspartate-specific serine proteases — цистеинил аспартат-специфичные сериновые протеазы) являются окончательными эффекторами апоптоза, которые осуществляют клеточную смерть селективно демонтируя ключевые структурные белки и ДНК.

enindex22

Рис. 5.2. Внешние и внутренние апоптотические пути. 1) Внешние сигналы инициируются связываем лиганда (например. CD95L) с его рецептором (CD95). Эта активация рецептора ведет к активации FADD, который в свою очередь активирует DED. Активация DED запускает апоптозу через инициирующую каспазу 8, которая приводит к необратимому апоптозу либо прямо, либо через эффекторные каспазы (каспазу 3). Активная каспаза 8 расщепляет BID до tBID, который перемещается к митохондриону для высвобождения SMAC/DIABLO. SMAC/DIABLO секвестрирует IAP, результируя в индукцию апоптоза через каспазу 3.

2) Внутренний апоптотический путь инициируется в митохондрионе разнообразными стимулами. a | Сигнал о необратимом повреждении ДНК через p53 протеины устраняет супрессию апоптоза BCL2, приводя к мембранной проницаемости и высвобождению цитохрома c (Cyto c), SMAC/DIABLO, AIF (апоптоз-индуцирующий фактор) b |, Цитохром c взаимодействует с APAF1 для задействования и активации каспазы 9, формируя апоптосому, которая активирует последующие экзекьютерные каспазы 3 и 7. AIF вызывает деградацию ДНК.

FADD — Fas-associated death domain (Fas-ассоциированный смертельный домен); DED — Death Effector Domain (Смертельный Эффекторный Домен); tBID — truncated BID (усеченный BID); BID — [BH3 (BCL2 homology domain 3)-interacting agonist domain] ([BH3 (домен BCL2 гомологии 3) — взаимодействующий агонистический домен]); IAP — inhibitor of apoptosis ингибитор апоптоза); BCL2 — B-cell leukaemia/lymphoma-2 (В-лимфоцитарная лейкемия/лимфома 2); SMAC/DIABLO — second-mitochondrial-derived activator of caspases (второй-митохондрия-продуцируемый активатор каспаз); APAF-1 — apoptosis protease activating factor-1 (апоптозная протеаза-активирующий фактор-1)

Несколько изучений, используя трансгенные модели, ясно продемонстрировало, что изменение компонентов апоптотических машин может резко нарушить динамику опухолевой прогрессии, показывая, что инактивация этих машин — ключевой фактор во время развития опухоли.

Раковые клетки могут избежать апоптоза разными способами. Самый распространенный включает мутации p53 опухоль-супрессорного гена, результируя в утрату проапоптотических регуляторов. Более 50 % всех раковых образований человека (и 80% сквамозно-клеточных карцином) показывают инактивацию p53 протеина. P53 также известен как «опекун клетки» из-за его центральной роли в клеточном ответе на стресс.

Главная роль p53 как сенсор повреждения ДНК, и в ответ на повреждение ДНК он активирует или пути ДНК репарации, или апоптоз. Другие аномальные внутренние сигналы, такие как гипоксия или избыточная экспрессия онкогенных протеинов, также инициируют протеины, вовлеченные в апоптоз, направляемый частично через p53, и поэтому любая утрата функции p53 протеина ведет к нарушению программы апоптоза. Недавно, механизм для того, чтобы уменьшить апоптоз через FAS смертельный сигнал был продемонстрирован в высокой фракции легкого и клеточных линий карциномы толстого кишечника: несигнальный ложный рецептор для FAS лиганда сверх-регулируется, таким образом разбавляя смерть-индуцирующий сигнал FAS смертельного рецептора.

Текущая модель апоптотической сигнальной цепи показана на рисунке 5.2.

Хотя это — все еще часть продолжающегося исследования, ключевые регулирующие и эффекторные компоненты идентифицированы. Однако, некоторые вопросы сохраняются, у которых есть важные импликации для развития новых типов противоопухолевой терапии. Маловероятно, что все типы рака будут терять все протеины в проапоптотической цепи; более вероятно, что они сохраняют другие подобные протеины, которые активируют апоптоз. Вызов заключается в идентификации апоптотических путей все еще оперирующих в специфичных типах раковых клеток и проектирования новых препаратов, которые будут действовать на все популяции опухолевых клеток, ведя к реальному терапевтическому успеху.

[/members_only]

0