6. Обеспечение роста кровеносных сосудов (ангиогенез)

Четыре признака канцерной прогрессии — автономия от ростовых сигналов, нечувствительность к антиростовым сигналам, резистентность к апоптозу и неограниченный репликационный потенциал — обсужденные в предыдущих главах смотрели на канцерную прогрессию на молекулярном и клеточном уровне. Однако, другие факторы, которые также играют важную роль в прогрессии и распространении канцера, нуждаются в понимании для развития лучших стратегий канцерной терапии.

Клетка и ткани нуждаются в кислороде и питательных веществах для выживания и роста и поэтому большинство клеток располагаются в пределах 100 мкм от капиллярного кровеносного сосуда. Как правило, клетки, которые выстилают капилляры — эндотелиальные клетки — не растут и не делятся. Однако, определенные состояния, подобные менструации или заживлению ран, инициируют деление эндотелиальных клеток и рост новых капилляров, и этот процесс называют ангиогенезом или неоваскурялизацией. Опухоли могут также «включать» ангиогенез. Фактически, это — ключевой переходный шаг в конвертации небольшого, безопасного кластера мутантных клеток (in situ опухоль) в большой злокачественный рост, способный к распространению в другие области. Обычно этот транзит может занимать много месяцев или даже лет и пока ангиогенез не будет активирован, солидные опухоли не буду вырастать больше горошины. Поэтому, понимание процесса неоваскуляризации в опухолях является сильной стратегией для разработки терапевтических стредств.

 

[members_only]

Как и с большинством других клеточных гомеостатических механизмов, ангиогенез также включает тонкий баланс между позитивными и отрицательными сигналами, которые стимулируют или блокируют этот процесс. Judah Folkman был среди пионеров, которые использовали in vivo определения биологической активности для демонстрации потребности в ангиогенезе для стремительного роста эксплантатов опухоли почти 30 лет назад. Мы теперь знаем, что способность индуцировать и поддерживать ангиогенез приобретается в серии обособленных шагов во время развития опухоли, через “ангиогенное переключение» (ангиогенный свич) из состояния покоя сосудов.

Упрощенное описание этого процесса, показанного на рисунке 6.1, дается ниже

  • Опухолевые клетки высвобождают проангиогенные факторы, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), которые диффундируют в соседние ткани и связываются с рецепторами на эндотелиальных клетках предсуществующих кровеносных сосудов, приводя к их активации.
  • Подобные взаимодействия между эндотелиальными клетками и опухолевыми клетками ведут к секреции и активации различных протеолитических ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (MMP), которые деградируют базальную мембрану и внеклеточный матрикс.
  • Деградация базальной мембраны позволяет активированным эндотелиальным клеткам — которые стимулируются для пролиферации факторами роста — мигрировать к опухоли.
  • Интегриновые молекулы, такие как avß3-интегрин, помогают ветвиться (спраутинг) новым кровеностным сосудам вперед.
  • Эндотелиальные клетки формируют новую базальную мембрану и секретируют факторы роста, такие как тромбоцит-продуцируемый фактор роста (PDGF), которые аттрактируют поддерживающие клетки для стабилизации нового сосуда.

enindex23

Рис. 6.1. Ангиогенез в процессе опухолевого роста. Опухолевые клетки высвобождают проангиогенные факторы, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), которые распространяются в соседние ткани и связываются с рецепторами на эндотелиальных клетках предсуществующих кровеносных сосудов, приводя к их активации. Такие взаимодействия приводят к секреции и активации различных растворимых протеаз (таких как матриксные MMP металлопротеиназы), которые деградируют базальную мембрану и внеклеточный матрикс. Деградация позволяет активированным эндотелиальным клеткам делиться и мигрировать к опухоли. Интегриновые молекулы помогают вытянуть распространяющийся (спраутинг) новый кровеностный сосуд вперед. Эндотелиальные клетки формируют новую базальную мембрану и секретируют факторы роста, такие как тромбоцит-продуцируемый фактор роста (PDGF), которые притягивают поддерживающие клетки для стабилизации нового сосуда.

Однако, вопрос, как тонкий баланс между различными ангиогенными регуляторов смещается в сторону активирования прогрессии опухоли все еще не понят. Наиболее вероятный сценарий — то, что может существовать внутренняя связь с другими сетями, вовлеченными в клеточный гомеостаз. Например, ангиогенный ингибитор тромбоспондин-1 положительно регулируется p53 опухоль-супрессорным протеином в некоторых типах нормальных клеток. Поэтому, любая утрата p53 функции, которая наблюдается в большинстве опухолей человека, может вести  к падению уровня тромбоспондина-1, таким образом устраняя ингибиторный барьер для пролиферации эндотелиальных клеток.

Другим свидетельством являются протеазы, которые могут контролировать доступность ангиогенных активаторов и ингибиторов. Некоторые протеазы могут высвобождать ангиогенные факторы, депонированные во внеклеточном матриксе, тогда как другие обладают и проангиогенными, и антиангиогенными функциями (подобно плазмину). Скоординированная экспрессия про-и антиангиогенных сигнальных молекул и их контроль протеазами, видимо, играют важную роль в сложной гомеостатической регуляции тканевого ангиогенеза.

На упрощенном уровне ангиогенез опухоли предлагает убедительную и притягательную терапевтическую мишень, у которой есть широкое применение почти для всех солидных опухолей. Несколько антиангиогенных препаратов показали обещание в поздних клинических исследованиях, и несколько перспективных препаратов, таргетирующих ангиогенные регулирующие молекулы, находятся в процессе испытания. Однако, доступное свидетельство также показывает, что различные типы опухолевых клеток используют различные молекулярные стратегии активации ангиогенного переключения. Это поднимает вопрос того, будет ли единственное антиангиогенное средство достаточным для лечения всех типов опухолей, или необходимо развивать селективную терапию для специфичных типов опухолей, с таргетингом специфичного ангиогенного переключения.

[/members_only]

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *