Распространение в другие области (метастазирование) | ПРЕЦИЗИОННАЯ ОНКОЛОГИЯ

7. Распространение в другие области (метастазирование)

Солидные опухоли, как правило, являются частью нормальных тканей, и при оптимальных условиях, могут инвазировать смежные ткани или, поступая в кровеносную систему, колонизировать отдаленные области организма. Эти вторичные опухоли — метастазы- ответственны почти за 90% канцер-ассоциированных летальных исходов. Способность опухолевых клеток инвазировать и метастазировать является завершением шести признаков рака. Метастазы позволяют опухолям выживать и расти в новой среде, где отсутствуют ограничения пространства или питательных веществ. Недавно сформированные вторичные опухоли могут содержать раковые клетки и некоторые нормальные поддерживающие клетки, задействованные из нормальных тканей. Как и любая другая опухоль, метастатические опухоли также показывают нарушения в сигнальной цепи как описано в других 5 признаках.

Однако, метастатические опухоли показывают дополнительные уникальные клеточные черты, которые позволяют им меняться и адаптироваться к их новой среде. Точный механизм инвазии и метастазирования представляет сложный процесс и является субъектом интенсивных исследований, но включает обычную стратегию физического заселения раковых клеток в новую область путем активации внеклеточных протеаз.

 

[members_only]

Раковые клетки напоминают плохих фокусников, когда дело доходит до инвазии и метастазирования. «Гудини» клеточного мира — лейкоцит иммунной системы. В ответ на инфекцию эти клетки покидают кровеносную систему и направляются в окружающие ткани. Лейкоцитам требуется меньше минуты для «понуждения» эндотелиальных клеток капиллярной стенки к ретракции,  позволяя им вступать в ткань для атаки на возбудители инфекции (процесс, названный дипедезисом). Раковые клетки однако полагаются на грубую силу для инвазии в окружающую ткань, главным образом вследствие утраты ими необходимых биохимических механизмов, и им может потребоваться до 24 часов для завершения процесса.

Возрастает ли риск метастазирования с увеличением размера опухоли?

Изучение 1589 пациентов с раком молочной железы (рисунок справа) показывает повышенный риск развития отдаленных метастазов с увеличением грубого объема опухоли. Например, только 22 % женщин с размером опухоли менее 1 см имели метастазы по сравнению с 77 % женщин с опухолями более 10 см. Однако, вопрос, приобретены ли мутации, необходимые для метастазирования, в раннем или позднем периоде канцерной прогрессии, все еще неразрешен.

7.1. Каковы стадии метастазирования?

Миграция раковых клеток от первичной локализации в отдаленную область — сложный биологический процесс, который включает изменения на молекулярном, клеточном и физическом уровне. Коротко, каскад инвазии и метастазирования обычно включает следующие стадии (Рис. 7.1)

  1. Локальная инвазия. в этом процессе небольшая in situ опухоль прорывается за барьер базальной мембраны
  2. Интравазация.  Опухолевые клетки перемещаются через стены капилляров или лимфатических сосудов в кровеносную систему. Это — критический шаг метастатического пути, и включает сложное, морфологическое изменение, лагодаря которому раковая клетка приобретает свойства инвазивности и клеточной подвижности. Это позволяет раковой клетке проложить свой путь через капиллярную стенку в кровеносную систему.
  3. Транспорт. Раковые клетки перемещаются с кровью или лимфой, пока не фиксируются на солидной поддерживающей ткани. Хотя и кровь, и лимфа ответственны за транспорт, большинство отдаленных метастазов связаны с кровотоком. На данном этапе, большинство раковых клеток может теряться или разрушаться во враждебном окружении. Однако, выживающие раковые клетки получают доступ к тканям в первом наборе капилляров, с которыми они взаимодействуют (главным образом, благодаря крупным клеткм, блокирующим небольшой пассаж по капиллярам) и формируют микротромбы.
  4. Экстравазация. Этот конечный шаг миграции чрезвычайно подобен интравазации, но главное отличие в том, что направление движения полностью обратно. Раковые клетки в микротромбах теперь проталкиваются через капиллярную стенку и напавляются в тканевую среду.
  5. Формирование микрометастазов. В процессе экстравазации, раковые клетки начинают реактивировать клеточные пролиферативные пути и формировать небольшую опухолевую массу, которая или развивается в полости капилляра или через стенку сосуда.
  6. Колонизация. Это — наиболее сложная стадия, главным образом, поскольку новая среда не всегда может обеспечивать необходимыми для роста факторами выживания и пролиферации. Большинство раковых клеток как правило гибнет или остается в живых в течение длительных периодов как микрометастазы (которые намного труднее обнаружить)

enindex27

Рис. 7.1. Биологические пути метастазирования рака.

7.2. Ключевые молекулы, вовлеченные в метастазирование

Однако, завершение всех 6 шагов, отмеченных ранее, наблюдается не всегда, и процесс метастазирования высоко неэффективен, с колонизацией как наименее эффективны шагом. Для превращения опухолевой клетки в метастатическую необходимы несколько изменений, разрешающих интра-, экстравазацию и колонизацию. Сложность этого процесса иллюстрируется карциномными клетками. Эти раковые клетки активируют цикл клеточного дифференцирования, названный ЭМТ (эпителиально-мезенхимальный транзит) путем индукции экспрессии нескольких ЭМТ-разрешающих транскрипторных факторов. Это позволяет раковой клетке приобрести характеристики мезенхимальных клеток, такие как инвазивность и подвижность.

Эти изменения в характеристиках включают несколько протеинов, ответственных за тканевую инвазию и распространение, и некоторый из ключевых игроков выделены ниже

  1. Одними из наиболее важных протеинов являются межклеточные адгезивные молекулы (CAM), главная роль которых заключается в закреплении клетки в окружающей ткани. Среди CAM, самый распространенный протеин, вовлеченный в метастазирование, — E-кадгерин, найденный во всех эпителиальных клетках. В нормальных клетках E-кадгерин действует как мостик между смежными клетками, устанавливая цитоплазматический контакт и разделяя внутриклеточные сигнальные факторы, ответственные за ингибирование способности к инвазии и метастазированию. Большинство эпителиальных раковых образований демонстрируют утрату E-кадгериновой функции, и эта элиминация играет значительную роль в способности к метастазированию.
  2. Другой класс протеинов, вовлеченных в тканевую инвазию, является интегринами, широко распростаненной семьей гетеродимерных трансмембранных адгезивных рецепторов, которые связывают клетки с внеклеточным матриксом. Дополнительно к роли в ангиогенезе они также играют центральную роль в клеточной адгезии и миграции, контроле клеточного дифференцирования, пролиферации и выживания. Изменения в экспрессии интегринов также очевидны в инвазивных и метастатических клетках. Успешная колонизация новых областей (и локальных, и отдаленных) требует адаптации, которая достигается путем изменения субъединиц интегринов, показанные мигрирующими клетками. Например, карциномные клетки облегчают инвазию, предпочтительно экспрессируя интегриновые субъединицы, необходимые для связывания с деградированными внеклеточными протеазами стромальными компонентами.
  3. Другая стратегия для успешной колонизации — повышенная экспрессия внеклеточных протеаз (подобных MMP — Matrix MetalloProteinases Матриксные Металлопротеиназы) наряду с уменьшением уровней протеазных ингибиторов. Клетки в строме рядом с раковыми клетками секретируют активные протеазы, которые облегчают инвазию благодаря деградации компонентов внеклеточного матрикса. Это позволяет раковым клеткам мигрировать за границы кровеносного сосуда и через слои нормальных эпителиальных клеток.

Все упомянутые выше протеины являются витальными для инвазивной и метастатической способности. Однако, регулирующие и молекулярные цепи, видимо, отличаются в средах различных тканей, и их точные роли в различных типах опухолей являются высоко вариабельными. Инвазия и метастазирование представляют последнюю большую область для исследования канцера. Вызов заключается в применении нового молекулярного понимания тканевой инвазивности и метастазирования для развития эффективных терапевтических стратегий.

[/members_only]

0