Диабет и онкологические заболевания

Diabetes and cancer: associations, mechanisms, and implications for medical practice

Chun-Xiao Xu et al.  World J Diabetes. Jun 15, 2014; 5(3): 372–380.


Распространенность сахарного диабета (DM) нарастает по всему миру. Согласно оценкам Международной Федерации Диабета IDF, глобальное превалирование диабета 2 типа (T2DM) составляет 8.3%, но оно варьирует между странами и областями. Самый высокий уровень составляет 10.5% в Северной Америке, 8.7% в Юго-Восточной Азии, 6.7% в Европе и 4.3% в Африке. Предсказано, что 552 миллиона человек во всем мире заболеют диабетом к 2030 [1].

DM и рак часто диагностируются у одного индивидуума [2]. DM ассоциирован с повышенным риском различных типов рака, включая канцер поджелудочной железы, печени, молочных желез, кишечника, мочевых путей, желудка и женских репродуктивных органов. Относительный риск колеблется от 2.0 до 2.5 для рака печени, поджелудочной железы и шейки матки, и 1.2-1.5 для рака молочной железы, толстого кишечника и рака мочевого пузыря, ассоциированных с DM [3]. Стоит отметить, что DM — растущая проблема для здравоохранения по всему миру. Даже если бы повышенный риск для инцидента и летальности от канцера вследствие DM мал, последствия будут значительными для численности популяции [4].

Механизм DM, ассоциированный с онкозаболеваниями, остается открытым. Возможно, он связан с гормональными [инсулин и инсулиноподобный фактор роста (IGF)-1], воспалительными или метаболическими (гипергликемия) особенностями DM и определенным лечением [5]. Противодиабетические препараты могут изменять риск для возникновния неоплазии. Увеличение свидетельства показывает, что и  Инсулиновые сенсибилизаторы, такие как метформин и тиазолидиндионы (TZDs) ассоциированы с раком простаты [6] и HER2-положительным раком молочной железы [7] среди пациентов, страдающих диабетом. Диабетики, использующие инсулин или средства, усиливающие секрецию инсулина, более вероятно приобретут онкозаболевание, чем использующие метформин [8-11].].

ВОЗМОЖАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ СВЯЗЬ МЕЖДУ ДИАБЕТОМ И РИСКОМ РАКА

Резистентность к инсулину

Резистентность к инсулину очень обычна в T2DM, в котором часто повышается уровень циркулирующий инсулина. insulin/IGF ось играет важную роль в ассоциированном с диабетами повышенном риске и прогрессировании рака. Инсулин гиперэкспрессии раковых клеток и рецепторы IGF-1 [2].

Гиперинсулинемия — признак резистентности к инсулину. Механизмы, посредством чего гиперинсулинемия могла сцепить диабеты и рак, были экстенсивно исследованы и обсуждены. Гиперинсулинемия может влиять на развитие рака через лиганд, связывая с инсулиновым рецептором (IR) и/или опосредовано посредством увеличения распространения уровни IGF-1 [12]. Сигнальная трансдукция инсулина опосредована через две изоформы IR: IRA и IR-си [13]. IRA распознает инсулин и IGFs с более высоким сродством для IGF2 чем IGF1, и IR-си — специфический инсулин и преимущественно вовлечена в гомеостазе глюкозы. Инсулин связывает с IRA и вызывает прямой пророст митогенное действие. Когда повысившийся, инсулин может повысить печеночную экспрессию IGF-1 и затем активировать рецептор IGF-1, далее стимулирующий рост клеток через этот механизм [14,15]. IRA и рецептор IGF-1 экспрессируются прежде всего в фетальных тканях и раковых клетках [16].

Независимая роль IR подтверждена наблюдением, что низкоуровневое регулирование IRs в клетках LCC6 снижает рост опухоли ксенотрансплантата в атимических мышах и ингибирует метастаз в легкое [17]. Кроме того, блокада рецептора IGF-1 была ассоциирована со сниженным ростом раковых клеток МЖ [18,19]. Гиперинсулинемия также результирует к сниженным уровням IGF связывающий протеин 1 и таким образом повышенным уровням биоактивного IGF-1 [20,21].

Множественные последующие сигнальные пути активированы после того, как IRs или рецепторы IGF-1 взаимодействуют с их лигандами. Фосфорилированием адаптерных протеинов два основных пути вовлечены: (1) фосфоинозитид 3-киназа (PI3K) / Си протеинкиназы (Akt) / мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), PI3K/Akt/forkhead Эмульсия типа масло в воде вкладыша и Ras/MAPK/extracellular связанная с сигналом киназа 1/2 путь, который играет важные роли в неоплазиях, рост клеток и канцерогенез [22,23] активированы; и (2) ингибитор онкогенного сигналинга β-катенина (киназа гликогенсинтазы 3β) инактивирован, через сигнальный путь PI3K/Akt, результирующий к β-катенину сигнальная активация, которая была связана с раковыми стволовыми клетками и устойчивостью к химическому воздействию [24].

Гипергликемия

Гипергликемию классически рассмотривают как вторичный, тогда как гиперинсулинемию как первичный причинный фактор для рака [25].

Несколько больших когорт и исследований методом случай-контроль нашли позитивную связь между гипергликемией и риском рака [26-29]. В опухолево-склонной экспериментальной модели было найдено, что количество и размер опухолей печени увеличились, и апоптоз был снижен у-дефицитных инсулином гипергликемических мышей по сравнению с достаточными под инсулином мышами. Этот феномен реверсировался инсулинотерапией [30]. Однако, исследования на живых организмах показали, что T1DM, который характеризован гипергликемией, снижает опухолевый рост. Эта находка не поддерживает тот рост опухоли увеличений гипергликемии, по меньшей мере в фиксации дефицита инсулина [31]. Недавнее исследование нашло, что опухоли продолжают использовать большое количество глюкозы, независимо от плазменных уровней глюкозы [32]. Недавний мета-анализ подтвердил эту находку, которая улучшилась, гликемический контроль не снижает риск рака в пациентах с диабетом [33]. Гипергликемия может быть независимым фактором риска для рака. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы оценить относительные роли инсулина и глюкозы.

Возможные механизмы гипергликемии, повышающей риск рака, включают «косвенное воздействие» и «прямой эффект» [34]. «Косвенное воздействие» — действие, которое имеет место в других органах и будет позже влиять на опухолевые клетки, индуцируя продукцию циркулирующих факторов роста (insulin/IGF-1) и провоспалительных цитокинов. «Прямой эффект» — действие, которое вызвано непосредственно на опухолевые клетки, повышая пролиферацию, индуцируя мутации, увеличивая инвазию и миграцию и перемонтаж рак — ассоциированные сигнальные пути. Недавно, сигналинг Wnt/β-catenin был предложен в качестве ключевого канцер-ассоциированного пути, и высокая глюкоза усиливает этот сигнальный путь, позволяя ядерное сохранение и аккумуляцию транскрипционно активного β-катенина независимо от гиперинсулинемии, adipokines или воспаления [35,36].

Хроническое воспаление

Дерегулированный метаболизм в плохо контролируемом диабете вызывает длительное провоспалительное состояние, характеризующееся высокими уровнями интерлeйкина 6 (IL-6), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), С-реактивного белка и других маркеров хронического воспаления. Персистирующее воспаление может способствовать генетической нестабильности, и хроническое воспаление ассоциировано с повышенным риском рака [37-40]. Эта поддерживается классическим свидетельством, что нестероидные противовоспалительные препараты снижают риск определенных типов рака [41-44].

Опухоль-промотирующий механизм воспаления в пациентах с диабетом не очень ясен. Хроническое воспаление и хронический оксидантный стресс идут взявшись за руки. Оксиданты поражаются почти все стадии воспалительного процесса ответа, включая высвобождение провоспалительных цитокинов, восприятие врожденными иммунными рецепторами от семейств Toll-подобных рецепторов и нуклеотид-связывающей олигомеризации подобные домену рецепторы и активация сигналинга инициирующего адаптивного клеточного ответа к таким сигналам [40]. Реактивные кислородные виды могут вызвать повреждение к липидам, протеину и ДНК, и затем инициировать канцерогенез [45-47]. Тем временем хроническое воспаление ассоциировано с высокими уровнями TNF-α, который сильно активировал бы ядерную Си каппа-фактора (NF-κB) и далее индуцировал бы вниз по течению сигнальную трансдукцию, чтобы способствовать развитию и прогрессированию многих опухолей. NF-κB вовлечен в пролиферации и выживаемости злокачественных клеток, способствует ангиогенезу и метастазу, ниспровергает приобретенный иммунитет и опосредует ответов к гормонам и/или химиотерапевтическим агентам [48-50]. Поэтому, непрерывный экспозиция к хроническому воспалению и оксидантному стрессу помещает восприимчивые клетки из-за опасности прогрессирования к злокачественной трансформации [31].

ВОЗДЕЙСТВИЕ ДИАБЕТА НА РАК

Свидетельства из экспериментальных исследований

DM преимущественно характеризован резистентностью к инсулину, гиперинсулинемией, гипергликемией и дислипидемией. Независимую роль диабетов и ожирения в caner развитии было трудно отличить поскольку, ожирение также связано с воспалением и гиперинсулинемией. Исследования у трансгенных диабетических мышей могли бы пролить свет на относительные вклады этих факторов. В трансгенной модели кожного и грудного канцерогенеза нестрадающие ожирением диабетические мыши (A-ZIP/F-1) развили больше опухолей чем контроль дикого типа [51]. В мышиных моделях MKR грудного канцерогенеза самки мыши с T2DM показали ускоренное развитие молочной железы и свободного художника прогрессирования рака молочной железы ожирения и воспаления [52]. Гиперинсулинемия способствовала росту первичного грудного опухолевого и последующего метастаза к легкому [53]. Опухолевое прогрессирование было устранено со сниженным уровнем серологического инсулина после лечения с препаратами антиинсулина [54]. Взятый вместе, находки от экспериментального исследования поддерживают это, диабеты играют связанные роли в развитии рака.

Эпидемиологические находки

Находки от мета-анализа 12 когортных исследований показали, что диабеты повысили риск инцидента все-рака для полных субъектов с объединенным в пул приспособленным RR 1.14 (1.06-1.23) для мужчин, и 1.18 (1.08-1.28) для женщин [55]. Диабет, как сообщают, ассоциирован с несколькими типами рака, включая поджелудочную железу, печень, молочную железу, колоректальные, мочевые пути, желудочный, и женский репродуктивный рак. Мета-анализы на ассоциациях между диабетами и сайтом специфический рак получены в итоге в Таблице ​1.

Таблица 1. Комбинированный относительный риск и 95%CI в мета-анализах когортных исследований риска развития рака в различных органах пациентов с диабетом

Рак No. of cohort studies RR (95%CI) RR (95%CI) male RR (95%CI) female
Поджелудочная железа Ben et al[76], 2011 35 1.94 (1.66-2.27) 1.70 (1.55-1.87)1 1.60 (1.43-1.77)1
Печень Wang et al[56], 2012 18 2.01 (1.61-2.51) 1.96 (1.71-2.24)1 1.66 (1.14-2.41)1
Молочная железа De Bruijn et al[66], 2013 20 1.23 (1.12-1.34) NA 1.23 (1.12-1.34)
Эндометрий Zhang et al[67], 2013 15 1.81 (1.38-2.37) NA 1.81 (1.38-2.37)
Колоректальный Jiang et al[62], 2011 30 1.27 (1.21-1.34) 1.25 (1.17-1.33)1 1.23 (1.13-1.33)1
Почка Bao et al[70], 2013 11 1.39 (1.09-1.78) 1.28 (1.10-1.48) 1.47 (1.18-1.73)
Мочевой пузырь Zhu et al[73], 2013 29 1.29 (1.08-1.54) 1.36 (1.05-1.77) 1.28 (0.75-2.19)
Простата Zhang et al[78], 2012 25 0.92 (0.81-1.05) 0.92 (0.81-1.05) NA
Желудок Yoon et al[81], 2013 11 1.20 (1.08-1.34) 1.10 (0.97-1.24) 1.24 (1.01-1.52)
Неходжкинская лимфома Castillo et al[85], 2012 11 1.21 (1.02-1.45) 1.13 (0.96-1.34) 1.24 (0.97-1.58)

View it in a separate window

1 Основанное на исследованиях сообщило полом. NA: Недоступный.

 

Рак печени: В различных исследованиях, исследующих связь между DM и раком, самый высокий риск наблюдался для рака печени. Мета-анализ демонстрировал, что у индивидуумов с диабетами был 2.0-кратный повышенный риск развития гепатоцеллюлярных карцином (HCC), по сравнению с недиабетиками. И эта связь наблюдалась в обоих человеках [56]. Печень подвергнута воздействию высоких концентраций эндогенно продуцированного инсулина, транспортируемого через воротную вену. Гиперинсулинемия стимулирует продукцию IGF-1, который далее способствует клеточной пролиферации и затем ингибирует апоптоз в печени. Важная роль гиперинсулинемии и IGF-1 в печеночном канцерогенезе демонстрировалась invitro, invivo, и эпидемиологические исследования [57,58]. Печень steatosis, гепатит и цирроз более частые среди пациентов с диабетом и являются известными факторами риска для HCC. Резистентность к инсулину стимулирует высвобождение множественных провоспалительных цитокинов и следовательно способствует развитию печеночного steatosis и воспаления и последующего рака в печени [59]. Причинной связью также сообщили, Двигаются с соавт. [60], кто нашел, что у быстрой глюкозы и риска рака печени была отвечающая дозой зависимость. Кроме того, T2DM-индуцированная гипергликемия индуцирует высвобождение TNF-α и IL-6 у пациентов с печеночным steatosis и усиливает патогенез рака [61].

Колоректальный рак: мета-анализ, включающий 30 когортных исследований, показал, что диабеты были ассоциированы с увеличением риска колоректального рака с комбинированным RR 1.27 (1.21-1.34). Эта ассоциация была последовательна для обоих человек [62]. Наше предварительное ретроспективное когортное исследование показало, что отчетливая связь диабетов была найдена с раком толстой кишки а не с ректальным раком [63]. Эта находка указала, что был подсайт специфическая ассоциация T2DM с колоректальным раком. Общие факторы как гиперинсулинемия и IGF-1 способствовали к внутрислизистым аденокарциномам. У пациентов с диабетом есть более медленная перистальтика кишки и наиболее часто запор и таким образом повышенный экспозиция, чтобы выпотрошить токсины (то есть, повысившие концентрации фекальных желчных кислот) и потенциальные канцерогены [64]. Экспериментальные модели демонстрировали, что повышенные концентрации фекальных желчных кислот могли индуцировать колоректальный канцерогенез [64,65].

Молочная железа и другой женский рак: мета-анализ включая 20 когортных исследований нашел ассоциацию между диабетами и раком молочной железы с итоговым RR 1.23 (1.12-1.34) [66]. Мета-анализ включая 15 когортных исследований сообщил о повышенном риске [RR = 1.81 (1.38-2.37)] эндометриального рака у женщин, страдающих диабетом, [67]. Гиперинсулинемия могла повысить уровни биоактивных эстрогенов, снижая концентрацию циркулирующего связывающего белка полового гормона у женщин, страдающих диабетом. Известно, что биоактивные эстрогены — факторы риска для злокачественных опухолей женских органов размножения [68,69]. Повышенный биоактивный эстроген будет стимулировать пролиферацию молочной железы и эндометриальных клеток и ингибирования апоптоза, чтобы повысить риск рака.

Почка и рак мочевого пузыря: мета-анализ включая одиннадцать когортных исследований показал, что диабеты были значительно ассоциированы с повышенным риском рака почек [RR = 1.39 (1.09-1.78)]. Ассоциация была немного более сильной у женщин [RR = 1.47 (1.18-1.83)] чем у мужчин [RR = 1.28 (1.10-1.48)] [70]. Гипертензия и почечное заболевание поздней стадии, две обычных сопутствующих патологии DM, способствуют к повышенному инциденту рака почек [71,72]. Нарушенные почечные функциональные результаты в более высоких циркулирующих уровнях канцерогенов и токсинов и иммунного ингибирования и таким образом оказывают почечные склонные канцерогены и опухолевый рост. Находки от мета-анализа 29 когортных исследований предлагают, чтобы индивидуумы с DM показали увеличение риска рака мочевого пузыря [RR = 1.29 (1.08-1.54)]. Непосредственная связь только наблюдается у мужчин [RR = 1.36 (1.05-1.77)] [73]. В дополнение к общим факторам частые инфекции мочевых путей в пациентах с диабетом могли бы также быть вовлечены [74].

Рак поджелудочной железы: В 3-летнем длительном обследовании [75], у субъектов с выявленным впервые DM был более высокий риск рака поджелудочной железы с RR 7.94 чем субъекты без DM. Мета-анализ 35 когортных исследований показал, что DM был ассоциирован с повышенным риском рака поджелудочной железы в обоих человеках [76]. Однако, вопрос возникает о том, являются ли диабеты фактором риска или последствием рака поджелудочной железы (так называемая “обратная причинная связь”). Рак поджелудочной железы мог бы индуцировать диабетический статус из-за нарушенных панкреатических клеток беты. Invitro исследования показывают, что закупорка инсулиновых рецепторов и нарушенного действия инсулина и транспорта глюкозы в модели рака поджелудочной железы привела к резистентности к инсулину [77]. Однако, новое начало индуцированного DM рака поджелудочной железы зависит от периферической резистентности к инсулину, а не от нарушенных панкреатических клеток беты. С другой стороны, у пациентов с экзокринными панкреатическими клетками T2DM подвергнуты воздействию очень высоких уровней инсулина из-за их близости к островкам укрытия инсулина. Инсулин стимулирует рост раковых клеток. Таким образом гиперинсулинемия могла бы учесть риск развивающего рака поджелудочной железы в T2DM.

Рак простаты: риск Рака простаты, кажется, уменьшается у пациентов с диабетами. Обратная ассоциация наблюдалась между диабетами и риском рака простаты в исследованиях из Соединенных Штатов, но не в исследованиях из других стран, как показано обновленным мета-анализом [78]. Защитный действие DM также наблюдался в различных степенях или стадиях рака простаты в другом мета-анализе [79]. Одно возможное пояснение — то, что низкие уровни тестостерона были показаны в диабетических мужчинах. Преобразование тестостерона к дигидротестостерону способствует росту клеток простаты [80].

Другой рак в диабетах: 20% увеличились, риск рака желудка в пациентах с диабетом был найден в мета-анализе. Непосредственная связь наблюдалась в женских пациентах с диабетом, тогда как она не имела место в диабетических мужчинах [81]. Ось IGF/IGF-IR взаимодействует с фактором роста сосудистого эндотелия / система рецептора фактора роста сосудистого эндотелия в желудочно-кишечных злокачественных опухолях [82,83]. Также возможно, что реактивная кислород-зависимая ДНК повреждение далее усиливает действие Helicobacterpylori на пролиферации эпителиальной клетки [84]. Мета-анализ больших проспективных когортных исследований показал умеренный прирост неходжкинской лимфомы в пациентах с диабетом, тогда как стратифицированный анализ полом не показывает значения, основанного на исследованиях с инцидентом рака, о котором сообщают, полом [85]. Иммунная дисфункция связала с нарушенной активности нейтрофила, и аномалии в клеточном и гуморальном иммунитете в диабетах могут способствовать к развитию рака [86].

ЛЕТАЛЬНОСТЬ

Мета-анализ предполагает, что предсуществующий диабет ассоциирован с более высоким риском онкологической летальности в отдаленный период от всех причин по сравнению с HR индивидуумов без диабета = 1.41 (1.28-1.55) [87]. Летальность среди диабетиков значительно повышена для рака печени, молочной железы и рака мочевого пузыря, с объединенными RR 1.56 (1.30-1.87) [56], 1.38 (1.20-1.58) [66], и 1.33 (1.14-1.55) [73], соответственно. Подобные но более мягкие результаты также наблюдаются при раке желудка [88] и колоректальном раке [62]; с 29% и 20% увеличением летальности от всех причин, соответственно (Таблица ​2). Недостоверность найдена для рака поджелудочной железы [87], простаты [87], почек [70], эндометрия [67], и неходжкинской лимфомы [89] (Таблица ​2).

Таблица 2. Объединенные HR и 95%CI всех причин летальности у онкологических больных с и без предсуществующего сахарного диабета

Рак No. of cohort studies HR (95%CI) HR (95%CI) male HR (95%CI) female
Поджелудочная железа Barone et al[87], 2008 4 1.09 (0.70-1.69) NA NA
Печень Wang et al[56], 2012 3 1.56 (1.30-1.87) 1.84 (1.34-2.51) 1.31 (1.06-1.61)
Молочная железа De Bruijn et al[66], 2013 20 1.38 (1.20-1.58) NA 1.38 (1.20-1.58)
Эндометрий Zhang et al[67], 2013 6 1.23 (0.80-1.90) NA 1.23 (0.80-1.90)
Колоректальный Jiang et al[62], 2011 11 1.20 (1.03-1.40) 1.26 (1.04-1.52) 1.18 (0.98-1.41)
Почка Bao et al[70], 2013 8 1.12 (0.99-1.20) NA NA
Мочевой пузырь Zhu et al[73], 2013 11 1.33 (1.14-1.55) 1.54 (1.30-1.82)1 1.50 (1.05-2.14)1
Простата Barone et al[87], 2008 3 1.51 (0.94-2.43) 1.51 (0.94-2.43) NA
Желудок Tian et al[88], 2012 NA 1.29 (1.04-1.59) NA NA
Неходжкинская лимфома Lin et al[89], 2007 1 1.33 (0.61-2.90) NA NA

View it in a separate window

1 Основанный на исследованиях сообщил полом. Нет доступа: Недоступный.

 

Несколько возможных пояснений могли бы объяснить повышенный риск смерти от рака в DM. Нарушенное иммунное функциональное и провоспалительное состояние в диабетах может сделать рак более агрессивным, рост рака милости, делая организменный организм менее устойчивым к прогрессированию рака, и усилить метастатический потенциал рака. Гипергликемия может быть важным фактором риска. Есть свидетельство, что плохой гликемический контроль может привести к более плохим исходам. Коэффициенты выживаемости в неоплазиях уменьшаются линейно со снижением гликемического контроля [90]. У пациентов с диабетом может быть худший ответ к химиотерапии с более высоким местонахождением неблагоприятных эффектов по сравнению с недиабетическими индивидуумами.

Пациенты диабета — чаще плохие кандидаты на хирургию. Предсуществующий диабет был ассоциирован с повышенной вероятностью послеоперационной летальности через все типы рака [ИЛИ = 1.51 (1.13-2.02)] [91].

 

ИМПЛИКАЦИИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ

Онкоскриниг требуется для пациентов с предсуществующим диабетом

Как показано вышеупомянутыми исследованиями, у пациентов с DM есть более высокий риск развития определенных типов рака. Здоровая диета, физическая активность и оптимизация веса могли уменьшить риск и улучшить исходы DM и некоторые типы рака. Это было поддержано консенсусным сообщением американской Ассоциации Диабета и американского Противоракового общества [2]. Чтобы улучшить прогноз, рано скрининг связанного с DM рака важен для пациентов T2DM. Тесты онкоскринига доказанного преимущества для злокачественных опухолей (молочная железа, толстая кишка, эндометриальный рак, и т.д.) в с повышенным риском индивидуумах/популяциях должны начаться относительно ранее чем общая популяция. Будущие онкоскриниги должны быть основаны на современных существующих рекомендациях. Однако, специфические связанные с DM рекомендации онкоскринига остаются быть предоставленными.

Воздействие противодиабетического лечения на риск развития рака

Основные классы функции препаратов DM, чтобы заменить циркулирующий инсулин и сократить гипергликемию на различные механизмы или снизить ассоциированное ожирение [92]. Инсулиновые сенсибилизаторы, включая метформин и TZDs, являются пероральными противодиабетическими препаратами, которые уменьшают резистентность к инсулину, изменяясь сигнализирующий через путь AKT/mTOR [93,94].

Метформин использовался с доверием лечению T2DM [95]. Возникающие данные от исследования в области людей и от преклинической фиксации свидетельствуют, что метформин имеет противораковый эффект. Мета-анализ 17 рандомизированных контролируемых исследований показал, что клинически значительные 39% уменьшились, риск рака с метформином используют у пациентов с или в опасности для диабетов, по сравнению с нет смысла в метформине [96]. Метформин может уменьшить пролиферацию клеток и индуцировать апоптоз в определенных линиях раковой клетки [97,98]. В недавнем ретроспективном когортном исследовании использование метформина не ассоциировано с улучшенной выживаемостью у субъектов с раком поджелудочной железы поздних стадий [99]. Принимая во внимание, что использование метформина, как также сообщали, было ассоциировано с более низким риском толстой кишки, печени, поджелудочной железы или рака молочной железы, это не было ассоциировано с риском рака простаты [100,101]. В мета-анализе Colmers с соавт. [102], основанная на TZD терапия была ассоциирована с потенциальным риском рака, прежде всего пиоглитазон с раком мочевого пузыря, так же как защитная роль в молочной железе, легком и колоректальных раках. В комбинации большая часть исследований показала, что уменьшения терапии метформина и инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина немного повышают риск определенного рака в T2DM. Тем не менее, преждевременно предписать метформин и TZDs исключительно для тех пока еще бездоказательные показания для рака.

Лечение онкобольных с диабетом

Лечащие диабеты могут быть грандиозной задачей для пациентов с раком. Диабет может негативно воздействовать и на риск рака и на исходы лечения рака. Это ясно, что сопутствующие патологии могут играть роль в клинических исходах у пациентов с раком. Клиницисты, которые лечат онкологических больных с T2DM, должны уделить больше внимания сопутствующим патологиям. Таким образом строгие и многофакторные подходы должны быть приняты, чтобы контролировать диабетами для пациентов, проходящих лечение злокачественных опухолей. Плохой гликемический контроль повышает заболеваемость и летальность у пациентов с раком. Поэтому, лечение гипергликемии у пациентов с раком важно. Мониторинг симптомов и гипергликемии и гипогликемии необходим. Пациенты DM с раком и их членами семьи должны контролировать эти симптомы и оказать соответствующее медикаментозное лечение, как только эти симптомы наблюдаются. Для госпитализированных пациентов с острыми конкурентными осложнениями агрессивное гликемическое лечение должно быть взято, чтобы улучшить прогноз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предварительное свидетельство обеспечивает мощную поддержку увеличения и риска рака и летальности в пациентах с диабетом и большем количестве свидетельства для определенного сайт-специфичного рака. Молекулярные механизмы для ассоциации между диабетами и развитием рака все еще раскрыты. Как подчеркнуто в этом обзоре, механизмах на гормональном (инсулин и IGF-1), воспалительный и метаболический (гипергликемия) особенности были предложены, чтобы объяснить эту ассоциацию. Руководства, специфические для пациентов с диабетом, должны включать и лечение в медицинскую практику и скрининг массы для специфического рака согласно профилю фактора риска каждого пациента.

Библиография:

1. IDF Diabetes Atlas. International Diabetes Federation. Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas.

2. Onitilo AA, Engel JM, Glurich I, Stankowski RV, Williams GM, Doi SA. Diabetes and cancer I: risk, survival, and implications for screening. Cancer Causes Control. 2012;23:967–981.

3. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin. 2010;60:207–221.

4. Sciacca L, Vigneri R, Tumminia A, Frasca F, Squatrito S, Frittitta L, Vigneri P. Clinical and molecular mechanisms favoring cancer initiation and progression in diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23:808–815.

5. García-Jiménez C, García-Martínez JM, Chocarro-Calvo A, De la Vieja A. A new link between diabetes and cancer: enhanced WNT/β-catenin signaling by high glucose. J Mol Endocrinol. 2014;52:R51–R66.

6. He XX, Tu SM, Lee MH, Yeung SC. Thiazolidinediones and metformin associated with improved survival of diabetic prostate cancer patients. Ann Oncol. 2011;22:2640–2645.

7. Martin-Castillo B, Dorca J, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Lopez-Bonet E, Garcia M, Del Barco S, Menendez JA. Incorporating the antidiabetic drug metformin in HER2-positive breast cancer treated with neo-adjuvant chemotherapy and trastuzumab: an ongoing clinical-translational research experience at the Catalan Institute of Oncology. Ann Oncol. 2010;21:187–189.

8. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005;330:1304–1305.

9. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32:1620–1625.

10. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care. 2010;33:322–326.

11. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin: Response to Farooki and Schneider. Diabetes Care. 2006;29:1990–1991.

12. Roberts DL, Dive C, Renehan AG. Biological mechanisms linking obesity and cancer risk: new perspectives. Annu Rev Med. 2010;61:301–316.

13. Chettouh H, Fartoux L, Aoudjehane L, Wendum D, Clapéron A, Chrétien Y, Rey C, Scatton O, Soubrane O, Conti F, et al. Mitogenic insulin receptor-A is overexpressed in human hepatocellular carcinoma due to EGFR-mediated dysregulation of RNA splicing factors. Cancer Res. 2013;73:3974–3986.

14. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, Seke Etet PF. Insulin resistance and cancer: the role of insulin and IGFs. Endocr Relat Cancer. 2013;20:R1–R17.

15. Novosyadlyy R, LeRoith D. Hyperinsulinemia and type 2 diabetes: impact on cancer. Cell Cycle. 2010;9:1449–1450.

16. Frasca F, Pandini G, Scalia P, Sciacca L, Mineo R, Costantino A, Goldfine ID, Belfiore A, Vigneri R. Insulin receptor isoform A, a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells. Mol Cell Biol. 1999;19:3278–3288.

17. Zhang H, Fagan DH, Zeng X, Freeman KT, Sachdev D, Yee D. Inhibition of cancer cell proliferation and metastasis by insulin receptor downregulation. Oncogene. 2010;29:2517–2527.

18. Arteaga CL, Kitten LJ, Coronado EB, Jacobs S, Kull FC, Allred DC, Osborne CK. Blockade of the type I somatomedin receptor inhibits growth of human breast cancer cells in athymic mice. J Clin Invest. 1989;84:1418–1423.

19. Arteaga CL, Osborne CK. Growth inhibition of human breast cancer cells in vitro with an antibody against the type I somatomedin receptor. Cancer Res. 1989;49:6237–6241.

20. Levine AJ, Feng Z, Mak TW, You H, Jin S. Coordination and communication between the p53 and IGF-1-AKT-TOR signal transduction pathways. Genes Dev. 2006;20:267–275.

21. Qin L, Wang Y, Tao L, Wang Z. AKT down-regulates insulin-like growth factor-1 receptor as a negative feedback. J Biochem. 2011;150:151–156.

22. Alvino CL, Ong SC, McNeil KA, Delaine C, Booker GW, Wallace JC, Forbes BE. Understanding the mechanism of insulin and insulin-like growth factor (IGF) receptor activation by IGF-II. PLoS One. 2011;6:e27488.

23. Tzivion G, Dobson M, Ramakrishnan G. FoxO transcription factors; Regulation by AKT and 14-3-3 proteins. Biochim Biophys Acta. 2011;1813:1938–1945.

24. Fleming HE, Janzen V, Lo Celso C, Guo J, Leahy KM, Kronenberg HM, Scadden DT. Wnt signaling in the niche enforces hematopoietic stem cell quiescence and is necessary to preserve self-renewal in vivo. Cell Stem Cell. 2008;2:274–283.

25. Giovannucci E. Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr. 2001;131:3109S–3120S.

26. Muti P, Quattrin T, Grant BJ, Krogh V, Micheli A, Schünemann HJ, Ram M, Freudenheim JL, Sieri S, Trevisan M, et al. Fasting glucose is a risk factor for breast cancer: a prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:1361–1368.

27. Saydah SH, Platz EA, Rifai N, Pollak MN, Brancati FL, Helzlsouer KJ. Association of markers of insulin and glucose control with subsequent colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:412–418.

28. Stattin P, Björ O, Ferrari P, Lukanova A, Lenner P, Lindahl B, Hallmans G, Kaaks R. Prospective study of hyperglycemia and cancer risk. Diabetes Care. 2007;30:561–567.

29. Takahashi H, Mizuta T, Eguchi Y, Kawaguchi Y, Kuwashiro T, Oeda S, Isoda H, Oza N, Iwane S, Izumi K, et al. Post-challenge hyperglycemia is a significant risk factor for the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol. 2011;46:790–798.

30. Yamasaki K, Hayashi Y, Okamoto S, Osanai M, Lee GH. Insulin-independent promotion of chemically induced hepatocellular tumor development in genetically diabetic mice. Cancer Sci. 2010;101:65–72.

31. Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer. 2009;16:1103–1123.

32. Taubes G. Cancer research. Unraveling the obesity-cancer connection. Science. 2012;335:28, 30–32.

33. Johnson JA, Bowker SL. Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes: a meta-analysis of major trials. Diabetologia. 2011;54:25–31.

34. Ward PS, Thompson CB. Metabolic reprogramming: a cancer hallmark even warburg did not anticipate. Cancer Cell. 2012;21:297–308.

35. Chocarro-Calvo A, García-Martínez JM, Ardila-González S, De la Vieja A, García-Jiménez C. Glucose-induced β-catenin acetylation enhances Wnt signaling in cancer. Mol Cell. 2013;49:474–486.

36. Anagnostou SH, Shepherd PR. Glucose induces an autocrine activation of the Wnt/beta-catenin pathway in macrophage cell lines. Biochem J. 2008;416:211–218.

37. Kundu JK, Surh YJ. Inflammation: gearing the journey to cancer. Mutat Res. 2008;659:15–30.

38. Ono M. Molecular links between tumor angiogenesis and inflammation: inflammatory stimuli of macrophages and cancer cells as targets for therapeutic strategy. Cancer Sci. 2008;99:1501–1506.

39. Moore MM, Chua W, Charles KA, Clarke SJ. Inflammation and cancer: causes and consequences. Clin Pharmacol Ther. 2010;87:504–508.

40. Del Prete A, Allavena P, Santoro G, Fumarulo R, Corsi MM, Mantovani A. Molecular pathways in cancer-related inflammation. Biochem Med (Zagreb) 2011;21:264–275.

41. Brasky TM, Potter JD, Kristal AR, Patterson RE, Peters U, Asgari MM, Thornquist MD, White E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer incidence by sex in the VITamins And Lifestyle (VITAL) cohort. Cancer Causes Control. 2012;23:431–444.

42. Murphy MA, Trabert B, Yang HP, Park Y, Brinton LA, Hartge P, Sherman ME, Hollenbeck A, Wentzensen N. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and ovarian cancer risk: findings from the NIH-AARP Diet and Health Study and systematic review. Cancer Causes Control. 2012;23:1839–1852.

43. Setiawan VW, Matsuno RK, Lurie G, Wilkens LR, Carney ME, Henderson BE, Kolonel LN, Goodman MT. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ovarian and endometrial cancer: the Multiethnic Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:1441–1449.

44. Silva MT, Galvao TF, Zimmerman IR, Pereira MG, Lopes LC. Non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs for the primary chemoprevention of non-gastrointestinal cancer: summary of evidence. Curr Pharm Des. 2012;18:4047–4070.

45. Pitocco D, Zaccardi F, Di Stasio E, Romitelli F, Santini SA, Zuppi C, Ghirlanda G. Oxidative stress, nitric oxide, and diabetes. Rev Diabet Stud. 2010;7:15–25.

46. Matsuda M, Shimomura I. Increased oxidative stress in obesity: implications for metabolic syndrome, diabetes, hypertension, dyslipidemia, atherosclerosis, and cancer. Obes Res Clin Pract. 2013;7:e330–e341.

47. Yang H, Jin X, Kei Lam CW, Yan SK. Oxidative stress and diabetes mellitus. Clin Chem Lab Med. 2011;49:1773–1782.

48. DiDonato JA, Mercurio F, Karin M. NF-κB and the link between inflammation and cancer. Immunol Rev. 2012;246:379–400.

49. Hoesel B, Schmid JA. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer. Mol Cancer. 2013;12:86.

50. Karin M. NF-kappaB as a critical link between inflammation and cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009;1:a000141.

51. Nunez NP, Oh WJ, Rozenberg J, Perella C, Anver M, Barrett JC, Perkins SN, Berrigan D, Moitra J, Varticovski L, et al. Accelerated tumor formation in a fatless mouse with type 2 diabetes and inflammation. Cancer Res. 2006;66:5469–5476.

52. Novosyadlyy R, Lann DE, Vijayakumar A, Rowzee A, Lazzarino DA, Fierz Y, Carboni JM, Gottardis MM, Pennisi PA, Molinolo AA, et al. Insulin-mediated acceleration of breast cancer development and progression in a nonobese model of type 2 diabetes. Cancer Res. 2010;70:741–751.

53. Ferguson RD, Novosyadlyy R, Fierz Y, Alikhani N, Sun H, Yakar S, Leroith D. Hyperinsulinemia enhances c-Myc-mediated mammary tumor development and advances metastatic progression to the lung in a mouse model of type 2 diabetes. Breast Cancer Res. 2012;14:R8.

54. Fierz Y, Novosyadlyy R, Vijayakumar A, Yakar S, LeRoith D. Insulin-sensitizing therapy attenuates type 2 diabetes-mediated mammary tumor progression. Diabetes. 2010;59:686–693.

55. Noto H, Tsujimoto T, Sasazuki T, Noda M. Significantly increased risk of cancer in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Endocr Pract. 2011;17:616–628.

56. Wang C, Wang X, Gong G, Ben Q, Qiu W, Chen Y, Li G, Wang L. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Int J Cancer. 2012;130:1639–1648.

57. Weng CJ, Hsieh YH, Tsai CM, Chu YH, Ueng KC, Liu YF, Yeh YH, Su SC, Chen YC, Chen MK, et al. Relationship of insulin-like growth factors system gene polymorphisms with the susceptibility and pathological development of hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2010;17:1808–1815.

58. Wiencke JK. Impact of race/ethnicity on molecular pathways in human cancer. Nat Rev Cancer. 2004;4:79–84.

59. Papa S, Bubici C, Zazzeroni F, Franzoso G. Mechanisms of liver disease: cross-talk between the NF-kappaB and JNK pathways. Biol Chem. 2009;390:965–976.

60. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Yun JE, Ji M, Samet JM. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women. JAMA. 2005;293:194–202.

61. Shams ME, Al-Gayyar MM, Barakat EA. Type 2 Diabetes Mellitus-Induced Hyperglycemia in Patients with NAFLD and Normal LFTs: Relationship to Lipid Profile, Oxidative Stress and Pro-Inflammatory Cytokines. Sci Pharm. 2011;79:623–634.

62. Jiang Y, Ben Q, Shen H, Lu W, Zhang Y, Zhu J. Diabetes mellitus and incidence and mortality of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Epidemiol. 2011;26:863–876.

63. Ren X, Zhang X, Zhang X, Gu W, Chen K, Le Y, Lai M, Zhu Y. Type 2 diabetes mellitus associated with increased risk for colorectal cancer: evidence from an international ecological study and population-based risk analysis in China. Public Health. 2009;123:540–544.

64. Kajiura K, Ohkusa T, Okayasu I. Relationship between fecal bile acids and the occurrence of colorectal neoplasia in experimental murine ulcerative colitis. Digestion. 1998;59:69–72.

65. Debruyne PR, Bruyneel EA, Li X, Zimber A, Gespach C, Mareel MM. The role of bile acids in carcinogenesis. Mutat Res. 2001;480-481:359–369.

66. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Systematic review and meta-analysis of the association between diabetes mellitus and incidence and mortality in breast and colorectal cancer. Br J Surg. 2013;100:1421–1429.

67. Zhang ZH, Su PY, Hao JH, Sun YH. The role of preexisting diabetes mellitus on incidence and mortality of endometrial cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. Int J Gynecol Cancer. 2013;23:294–303.

68. James RE, Lukanova A, Dossus L, Becker S, Rinaldi S, Tjønneland A, Olsen A, Overvad K, Mesrine S, Engel P, et al. Postmenopausal serum sex steroids and risk of hormone receptor-positive and -negative breast cancer: a nested case-control study. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4:1626–1635.

69. Allen NE, Key TJ, Dossus L, Rinaldi S, Cust A, Lukanova A, Peeters PH, Onland-Moret NC, Lahmann PH, Berrino F, et al. Endogenous sex hormones and endometrial cancer risk in women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Endocr Relat Cancer. 2008;15:485–497.

70. Bao C, Yang X, Xu W, Luo H, Xu Z, Su C, Qi X. Diabetes mellitus and incidence and mortality of kidney cancer: a meta-analysis. J Diabetes Complications. 2013;27:357–364.

71. Chow WH, Gridley G, Fraumeni JF, Järvholm B. Obesity, hypertension, and the risk of kidney cancer in men. N Engl J Med. 2000;343:1305–1311.

72. Russo P. End stage and chronic kidney disease: associations with renal cancer. Front Oncol. 2012;2:28.

73. Zhu Z, Zhang X, Shen Z, Zhong S, Wang X, Lu Y, Xu C. Diabetes mellitus and risk of bladder cancer: a meta-analysis of cohort studies. PLoS One. 2013;8:e56662.

74. El-Mosalamy H, Salman TM, Ashmawey AM, Osama N. Role of chronic E. coli infection in the process of bladder cancer- an experimental study. Infect Agent Cancer. 2012;7:19.

75. Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, Ransom J, de Andrade M, Petersen GM. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology. 2005;129:504–511.

76. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer: A meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer. 2011;47:1928–1937.

77. Liu J, Knezetic JA, Strömmer L, Permert J, Larsson J, Adrian TE. The intracellular mechanism of insulin resistance in pancreatic cancer patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1232–1238.

78. Zhang F, Yang Y, Skrip L, Hu D, Wang Y, Wong C, Qiu J, Lei H. Diabetes mellitus and risk of prostate cancer: an updated meta-analysis based on 12 case-control and 25 cohort studies. Acta Diabetol. 2012;49 Suppl 1:S235–S246.

79. Xu H, Jiang HW, Ding GX, Zhang H, Zhang LM, Mao SH, Ding Q. Diabetes mellitus and prostate cancer risk of different grade or stage: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2013;99:241–249.

80. Corona G, Monami M, Rastrelli G, Aversa A, Sforza A, Lenzi A, Forti G, Mannucci E, Maggi M. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study. Int J Androl. 2011;34:528–540.

81. Yoon JM, Son KY, Eom CS, Durrance D, Park SM. Pre-existing diabetes mellitus increases the risk of gastric cancer: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2013;19:936–945.

82. Warren RS, Yuan H, Matli MR, Ferrara N, Donner DB. Induction of vascular endothelial growth factor by insulin-like growth factor 1 in colorectal carcinoma. J Biol Chem. 1996;271:29483–29488.

83. Akagi Y, Liu W, Zebrowski B, Xie K, Ellis LM. Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human colon cancer by insulin-like growth factor-I. Cancer Res. 1998;58:4008–4014.

84. Ikeda F, Doi Y, Yonemoto K, Ninomiya T, Kubo M, Shikata K, Hata J, Tanizaki Y, Matsumoto T, Iida M, et al. Hyperglycemia increases risk of gastric cancer posed by Helicobacter pylori infection: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2009;136:1234–1241.

85. Castillo JJ, Mull N, Reagan JL, Nemr S, Mitri J. Increased incidence of non-Hodgkin lymphoma, leukemia, and myeloma in patients with diabetes mellitus type 2: a meta-analysis of observational studies. Blood. 2012;119:4845–4850.

86. Mitri J, Castillo J, Pittas AG. Diabetes and risk of Non-Hodgkin’s lymphoma: a meta-analysis of observational studies. Diabetes Care. 2008;31:2391–2397.

87. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008;300:2754–2764.

88. Tian T, Zhang LQ, Ma XH, Zhou JN, Shen J. Diabetes mellitus and incidence and mortality of gastric cancer: a meta-analysis. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120:217–223.

89. Lin SY, Hsieh MS, Chen LS, Chiu YH, Yen AM, Chen TH. Diabetes mellitus associated with the occurrence and prognosis of non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Cancer Prev. 2007;16:471–478.

90. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, Sarwar N, Whincup PH, Mukamal KJ, Gillum RF, Holme I, et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med. 2011;364:829–841.

91. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Postoperative mortality in cancer patients with preexisting diabetes: systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2010;33:931–939.

92. Onitilo AA, Engel JM, Glurich I, Stankowski RV, Williams GM, Doi SA. Diabetes and cancer II: role of diabetes medications and influence of shared risk factors. Cancer Causes Control. 2012;23:991–1008.s

93. Norwood P, Liutkus JF, Haber H, Pintilei E, Boardman MK, Trautmann ME. Safety of exenatide once weekly in patients with type 2 diabetes mellitus treated with a thiazolidinedione alone or in combination with metformin for 2 years. Clin Ther. 2012;34:2082–2090.

94. Stein SA, Lamos EM, Davis SN. A review of the efficacy and safety of oral antidiabetic drugs. Expert Opin Drug Saf. 2013;12:153–175.

95. Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J, Vaag A, Gluud C, Lund SS, Almdal T. Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ. 2012;344:e1771.

96. Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis. Oncologist. 2012;17:813–822.

97. Rattan R, Ali Fehmi R, Munkarah A. Metformin: an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis. J Oncol. 2012;2012:928127.

98. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res. 2009;69:7507–7511.

99. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Metformin and survival in pancreatic cancer: a retrospective cohort study. Pancreas. 2013;42:1054–1059.

100. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52:1766–1777.

101. Hsieh MC, Lee TC, Cheng SM, Tu ST, Yen MH, Tseng CH. The influence of type 2 diabetes and glucose-lowering therapies on cancer risk in the Taiwanese. Exp Diabetes Res. 2012;2012:413782.

102. Colmers IN, Bowker SL, Majumdar SR, Johnson JA. Use of thiazolidinediones and the risk of bladder cancer among people with type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ. 2012;184:E675–E683.

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *