Ангиогенез в опухолях | ПРЕЦИЗИОННАЯ ОНКОЛОГИЯ

Ангиогенез в опухолях

%d0%b1%d0%bb%d0%be%d0%ba%d0%bd%d0%be%d1%82

НАПИСАТЬ СОБСТВЕННЫЙ БЛОГ

Необходима регистрация на сайте. Будет опубликован на главной странице после проверки модератором.

M. Schwab (ed.), Encyclopedia of Cancer, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011


Ангиогенез (неваскуляризация)  — формирование новой капиллярной сети из уже существующих кровеносных сосудов, регулируемое факторами роста и ингибиторами. Он наблюдается при физиологических (заживление ран, овуляция, рост плаценты и пр.) и патологических (рак, артрит, воспаление и пр.) состояниях.

Характеристики

Формирование новых кровеносных сосудов из существующих ранее капилляров, процесс, который называют ангиогенезом, является последовательностью реакций, которая имеет ключевое значение в широком спектре физиологических и патологических процессов.

Нормальный тканевый рост в течение эмбриональноо развития, заживления ран, менструального цикла и пр. характеризуется зависимостью от формирования новых сосудов для поставки кислорода и нутриентов и удаления продуктов обмена. Кроме того, в большом количестве различных и несвязанных заболеваний формирование новой сосудистой сети вовлечено в аномальную физиологию.

Среди этих патологий — заболевания, такие как тканевое повреждение после реперфузии ишемической ткани или сердечной недостаточности, где ангиогенез низок и должен быть увеличен для улучшения состояния заболевания. В большем числе заболеваний избыточный ангиогенез — часть патологии. Эти заболевания включают рак (и солидные опухоли и гематологические злокачественные опухоли), сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз), хроническое воспаление (ревматоидный артрит, заболевание Крона), диабет (диабетическая ретинопатия), псориаз, эндометриоз и ожирение. Эти заболевания могут извлечь выгоду из терапевтического ингибирования ангиогенеза.

Начальное распознавание ангиогенеза, являющегося терапевтически интересным процессом, началось в онкологической области в начале 1970-ых, когда гипотеза была выдвинута, что опухоли чрезмерно васкуляризированы и поэтому самые ранимые на уровне их кровоснабжения [3].

Эндотелиальные клетки, которые выстилают кровеносные сосуды, играют центральную регуляторную роль в процессе ангиогенеза. Последовательность реакций в эндотелиальных клетках, которые следуют за инициированием ангиогенеза (например, опухоль продуцируемой) ангиогенной стимуляцией состоит из:

  • Синтеза протеаз, которые деградируют внеклеточный матрикс
  • Миграции к стимулу
  • Пролиферации для увеличения числа эндотелиальных клеток
  • Дифференцирования для формирования функционального сосуда (Фиг. 1)

Отрицательная интерференция на различных шагах ангиогенетического каскада формирует различные подходы к лечению рака:

  • Нейтрализация ангиогенных факторов — антитела к фактору роста (Авастин), доминантные негативные рецепторы фактора роста
  • Ингибирование рецепторов фактора роста — антитела к рецептору фактора роста
  • Десенсибилизация фактор роста-опосредованных внутриклеточных сигнальных путей — ингибиторы рецепторных протеинкиназ
  • Ингибирование матриксных металлопротеиназ
  • Ингибирование адгезии эндотелиальных клеток
  • Ингибирование миграции эндотелиальных клеток
  • Ингибирование роста/пролиферации эндотелиальных клеток

Angiogenesis (восстановлен) 1

Фиг. 1. Ангиогенетический каскад активации эндотелиальных клеток, деградации внеклеточного матрикса и базальной мембраны, миграции и пролиферации. EC — эндотелиальные клетки, BM — базальная мембрана, AS — ангиогенный стимул

Клинические аспекты

  • Хотя поле исследования ангиогенеза скорее ново, первые компоненты с ангиостатической активностью (антиангиогенные препараты) были одобрены американским Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами [4]. Большинство этих компонентов основано на интерференции с факторами роста, продуцированными опухолью. Авастин (Бевацизумаб) является моноклональным антителом, которое блокирует фактор роста сосудистого эндотелия. Другое в настоящий момент одобренное действие компонентов через ингибирование сигналинга (функция ингибитора киназ) рецепторов фактора роста. Другие ингибиторы ангиогенеза, которые непосредственно действуют на эндотелиальные клетки находятся в настоящий момент в развитии.
  • Одно из преимуществ антиангиогенной терапии, как полагают, является утрата индукции резистентности к терапии. Это объясняется фактом, что эндотелиальные клетки — генетически стабильные клетки, которые, как полагают, не мутируют в резистентные к лекарственным средствам варианты. Хотя это — полезная черта антиангиогенного подхода, ожидается, что ингибиторы ангиогенеза будут преимущественно использоваться в будущем в комбинации с другими противоопухолевыми модальностями, такими как химиотерапия, облучение и/или иммунотерапия.

Литература:

  1. Folkman J (1971) Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 285:1182–1186
  2. Griffioen AW, Molema G (2000) Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases, and chronic inflammation. Pharmacol Rev 52:237–268
  3. Carmeliet P (2005) Angiogenesis in life, disease andmedicine. Nature 438:932–936
  4. Folkman J (2006) Angiogenesis. Annu Rev Med 57:1–18
0