Наследственные синдромы рака почек

Hereditary kidney cancer syndromes, UpToDate (2015)

Author — Toni K Choueiri, section editor — Michael B Atkins, deputy editor — Michael E Ross


Наследственные синдромы рака почек первоначально описаны на основании клинических наблюдений, которые определили фенотип заболевания. Исследования семьи и прогресс в молекулярной генетике обеспечили важное понимание в молекулярных путях, лежащих в основе патогенеза этих синдромов, и новое понимание спорадической формы почечно-клеточной карциномы (RCC) [1,2]. Каждый из этих синдромов имеет отличительную молекулярную альтерацию, что часто отражается в различных гистологических чертах и клиническом течении. Менее 5% всех случаев RCC, видимо, являются частью наследственного синдрома [3].

Наследственные синдромы рака почек суммируются в таблице 1.

Поликистоз почек

Аутосомно-доминантный синдром поликистоз почек — распространенное заболевание, наблюдающееся приблизительно у 1 на каждые 400-1000 живых новорожденных. Менее половины этих случаев диагностируются в течении жизни, поскольку заболевание часто клинически ярко не манифестирует.

Инцидент почечно-клеточной карциномы (RCC) у пациентов с поликистозом почек не повышен по сравнению с общей популяцией [4,5]. Однако опухоли чаще двусторонние (12 против 1 — 4% в спорадической RCC в общей популяции), многополюсные (28 против 6%) и саркоматоидные по типу (33 против 1 — 5%).

Наследственная папиллярная карцинома почки

Наследственная папиллярная карцинома почки (HPRC) — семейный синдром рака, в котором пораженные индивидуумы имеют высокий риск развития папиллярных почечно-клеточных карцином (RCC) 1 типа [6].

HPRC — высоко пенетрантное, аутосомно-доминантное заболевание. Формы с ранним и поздним началом HPRC описаны [7,8]. HPRC проявляется прежде всего развитием папиллярных опухолей почек, которые являются часто мультифокальными и двусторонними. На образных исследованиях поражения относительно гиповаскулярны и медленно растут [9].

HPRC ген (MET протоонкоген) расположен на длинном плече хромосомы 7 [10]. Он кодирует мембраносвязанный рецептор фактора роста гепатоцитов (HGF) и имеет внутриклеточный тирозинкиназный домен. Мутации в MET у пациентов с HPRC конститутивно активируют тирозинкиназный домен этого протеина [11].

У большинства пациентов диагностируюся двусторонние, мультифокальные опухоли. Нефрон-сохраняющие процедуры, такие как частичная нефрэктомия, предпочтительны для поддержания функции почек при минимизации риск отдаленных метастазов [12]. Пациенты с опухолями менее 3 см обычно находятся под наблюдением.

Для пациентов с отдаленными метастазами или неоперабельным заболеванием исследуются агенты, таргетирующие MET путь. Например, II фаза многофокусного исследования двойного ингибитора MET/рецептора 2 фактора роста сосудистого эндотелия форетиниба продемонстрировала ответ у 5 из 10 пациентов с HPRC [13].

Анализ герминативной MET мутации рекомендуется для пациентов с HPRC. Техника развивается для выявления индивидуумов с зародышевыми мутациями в членах семьи пациентов с HPRC [8,10].

Рак почек, ассоциированный с зародышевыми мутациями цикла трикарбоновых кислот

Наследственные мутации ферментов цикла трикарбоновых кислот (Кребса) ассоциированы с агрессивными формами почечно-клеточной карциномы (RCC), которые имеют склонность метастазировать даже при небольшом размере (<1 см). Поэтому раннее хирургическое вмешательство оправдано даже для очень небольших опухолей. На текущий момент охарактеризованы мутации двух ферментов: фумаратгидратазы, вызывающие наследственный лейомиоматоз и RCC, и сукцинатдегидрогеназы, ассоциированные с наследственной параганглиомой и феохромоцитомой, и редко, с RCC.

Наследственный синдром лейомиоматоза и почечно-клеточного рака

Часть текста удалена из открытого просмотра

Болезнь фон Гиппель-Линдау и другие наследственные синдромы светлоклеточной карциномы

Заболевание Фон Гиппель-Линдау (VHL) — наследственный, аутосомно-доминантный синдром, проявляющийся множественными доброкачественными и злокачественными опухолями, включая светлоклеточную карциному почки. Патогенез VHL синдрома и лечение пациентов с VHL обсуждаются отдельно. Семейная non-VHL форма светлоклеточной карциномы почки (RCC) также может ассоциироваться с транслокациями 3 хромосомы [42]. Недавно открыта новая зародышевая мутация в гене BAP1, предрасполагающая к семейной светлоклеточной RCC [43].

Резюме

Распознавание клинических симптомов, ассоциированных с наследственной почечно-клеточной карциномой (RCC), является самым важным шагом в вынесении диагноза. Эти начальные клинические находки, так же как семейная история пациента продолжают быть эффективным средством идентификации вовлеченных индивидуумов и членов семьи. Выявление генетических факторов риска у пациента или члена семьи может быть показанием для стратегии лечения, которая может минимизировать или предотвратить болезнь-ассоциированную заболеваемость.

Таблица 1. Клинические и молекулярные характеристики наиболее распространенных наследственных синдромов рака почек

Синдром

Ген/протеин Хромосомный локус Потенциальный путь Клинические симптомы
Наследственный папиллярный рак почки c-MET 7q31 HGFR Папиллярная почечно-клеточная карцинома I типа
Наследственный лейомиоматоз-почечно-клеточная карцинома Фумаратгидратаза 1q42 Цикл Кребса/HIF1 Папиллярная почечно-клеточная карцинома II типа/карцинома кожи и лейомиома матки
Синдром Берта-Хогга-Дубе Фолликулин 17p11 mTOR

Хромофобная, онкоцитарная, гибридная и светлоклеточная карцинома почки, фиброфолликулома, кисты легких, пневмоторакс

Наследственная параганглиома и феохромоцитома Сукцинатдегидрогеназа 5p15 Цикл Кребса / гипоксия Светлоклеточная, хромофобная почечно-клеточная карцинома, феохромоцитома, параганглиомы
Комплекс туберозного склероза (TSC) TSC1 9q3416p13 mTOR

Светлоклеточная карцинома почки, ангиомиолипома

Болезнь фон Гиппель-Линдау (VHL) TSC2 3p25 HIF 1 Светлоклеточная карцинома почки, гемангиобластомы, ретинальные ангиомы, феохромоцитомы, опухоли эндолимфатического мешка среднего уха

HGFR: рецептор фактора роста гепатоцитов (также известный как c-MET); HIF 1: гипоксия-индуцибельный фактор 1; mTOR: мишень рапамицина у млекопитающих.

Литература:

  1. Hwang JJ, Uchio EM, Linehan WM, Walther MM. Hereditary kidney cancer. Urol Clin North Am 2003; 30:831.
  2. Courtney KD, Choueiri TK. Optimizing recent advances in metastatic renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep 2009; 11:218.
  3. Zbar B, Glenn G, Merino M, et al. Familial renal carcinoma: clinical evaluation, clinical subtypes and risk of renal carcinoma development. J Urol 2007; 177:461.
  4. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. Renal cell carcinoma in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1994; 4:1661.
  5. Vogelzang NJ, Stadler WM. Kidney cancer. Lancet 1998; 352:1691.
  6. Zbar B, Tory K, Merino M, et al. Hereditary papillary renal cell carcinoma. J Urol 1994; 151:561.
  7. Dharmawardana PG, Giubellino A, Bottaro DP. Hereditary papillary renal carcinoma type I. Curr Mol Med 2004; 4:855.
  8. Schmidt LS, Nickerson ML, Angeloni D, et al. Early onset hereditary papillary renal carcinoma: germline missense mutations in the tyrosine kinase domain of the met proto-oncogene. J Urol 2004; 172:1256.
  9. Herts BR, Coll DM, Novick AC, et al. Enhancement characteristics of papillary renal neoplasms revealed on triphasic helical CT of the kidneys. AJR Am J Roentgenol 2002; 178:367.
  10. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat Genet 1997; 16:68.
  11. Schmidt L, Junker K, Weirich G, et al. Two North American families with hereditary papillary renal carcinoma and identical novel mutations in the MET proto-oncogene. Cancer Res 1998; 58:1719.
  12. Herring JC, Enquist EG, Chernoff A, et al. Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma: 10-year experience. J Urol 2001; 165:777.
  13. Choueiri TK, Vaishampayan U, Rosenberg JE, et al. Phase II and biomarker study of the dual MET/VEGFR2 inhibitor foretinib in patients with papillary renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2013; 31:181.
  14. Alam NA, Bevan S, Churchman M, et al. Localization of a gene (MCUL1) for multiple cutaneous leiomyomata and uterine fibroids to chromosome 1q42.3-q43. Am J Hum Genet 2001; 68:1264.
  15. Pollard P, Wortham N, Barclay E, et al. Evidence of increased microvessel density and activation of the hypoxia pathway in tumours from the hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. J Pathol 2005; 205:41.
  16. Ooi A, Wong JC, Petillo D, et al. An antioxidant response phenotype shared between hereditary and sporadic type 2 papillary renal cell carcinoma. Cancer Cell 2011; 20:511.
  17. Sudarshan S, Sourbier C, Kong HS, et al. Fumarate hydratase deficiency in renal cancer induces glycolytic addiction and hypoxia-inducible transcription factor 1alpha stabilization by glucose-dependent generation of reactive oxygen species. Mol Cell Biol 2009; 29:4080.
  18. Tomlinson IP, Alam NA, Rowan AJ, et al. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet 2002; 30:406.
  19. Toro JR, Nickerson ML, Wei MH, et al. Mutations in the fumarate hydratase gene cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families in North America. Am J Hum Genet 2003; 73:95.
  20. Ylisaukko-oja SK, Kiuru M, Lehtonen HJ, et al. Analysis of fumarate hydratase mutations in a population-based series of early onset uterine leiomyosarcoma patients. Int J Cancer 2006; 119:283.
  21. Wei MH, Toure O, Glenn GM, et al. Novel mutations in FH and expansion of the spectrum of phenotypes expressed in families with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer. J Med Genet 2006; 43:18.
  22. Grubb RL 3rd, Franks ME, Toro J, et al. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a syndrome associated with an aggressive form of inherited renal cancer. J Urol 2007; 177:2074.
  23. Sudarshan S, Pinto PA, Neckers L, Linehan WM. Mechanisms of disease: hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer—a distinct form of hereditary kidney cancer. Nat Clin Pract Urol 2007; 4:104.
  24. Ricketts CJ, Shuch B, Vocke CD, et al. Succinate dehydrogenase kidney cancer: an aggressive example of the Warburg effect in cancer. J Urol 2012; 188:2063.
  25. Vanharanta S, Buchta M, McWhinney SR, et al. Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma. Am J Hum Genet 2004; 74:153.
  26. Ricketts C, Woodward ER, Killick P, et al. Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1260.
  27. Menko FH, van Steensel MA, Giraud S, et al. Birt-Hogg-Dubé syndrome: diagnosis and management. Lancet Oncol 2009; 10:1199.
  28. Nickerson ML, Warren MB, Toro JR, et al. Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dubé syndrome. Cancer Cell 2002; 2:157.
  29. Schmidt LS, Nickerson ML, Warren MB, et al. Germline BHD-mutation spectrum and phenotype analysis of a large cohort of families with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Hum Genet 2005; 76:1023.
  30. Vocke CD, Yang Y, Pavlovich CP, et al. High frequency of somatic frameshift BHD gene mutations in Birt-Hogg-Dubé-associated renal tumors. J Natl Cancer Inst 2005; 97:931.
  31. Baba M, Hong SB, Sharma N, et al. Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding protein, FNIP1, and AMPK, and is involved in AMPK and mTOR signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:15552.
  32. Pavlovich CP, Walther MM, Eyler RA, et al. Renal tumors in the Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Surg Pathol 2002; 26:1542.
  33. Houweling AC, Gijezen LM, Jonker MA, et al. Renal cancer and pneumothorax risk in Birt-Hogg-Dubé syndrome; an analysis of 115 FLCN mutation carriers from 35 BHD families. Br J Cancer 2011; 105:1912.
  34. Toro JR, Pautler SE, Stewart L, et al. Lung cysts, spontaneous pneumothorax, and genetic associations in 89 families with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:1044.
  35. Birt AR, Hogg GR, Dubé WJ. Hereditary multiple fibrofolliculomas with trichodiscomas and acrochordons. Arch Dermatol 1977; 113:1674.
  36. Welsch MJ, Krunic A, Medenica MM. Birt-Hogg-Dubé Syndrome. Int J Dermatol 2005; 44:668.
  37. Pavlovich CP, Grubb RL 3rd, Hurley K, et al. Evaluation and management of renal tumors in the Birt-Hogg-Dubé syndrome. J Urol 2005; 173:1482.
  38. Barrisford GW, Singer EA, Rosner IL, et al. Familial renal cancer: molecular genetics and surgical management. Int J Surg Oncol 2011; 2011:658767.
  39. Baba M, Furihata M, Hong SB, et al. Kidney-targeted Birt-Hogg-Dube gene inactivation in a mouse model: Erk1/2 and Akt-mTOR activation, cell hyperproliferation, and polycystic kidneys. J Natl Cancer Inst 2008; 100:140.
  40. Lane BR, Aydin H, Danforth TL, et al. Clinical correlates of renal angiomyolipoma subtypes in 209 patients: classic, fat poor, tuberous sclerosis associated and epithelioid. J Urol 2008; 180:836.
  41. Bjornsson J, Short MP, Kwiatkowski DJ, Henske EP. Tuberous sclerosis-associated renal cell carcinoma. Clinical, pathological, and genetic features. Am J Pathol 1996; 149:1201.
  42. Woodward ER, Ricketts C, Killick P, et al. Familial non-VHL clear cell (conventional) renal cell carcinoma: clinical features, segregation analysis, and mutation analysis of FLCN. Clin Cancer Res 2008; 14:5925.
  43. Farley MN, Schmidt LS, Mester JL, et al. A novel germline mutation in BAP1 predisposes to familial clear-cell renal cell carcinoma. Mol Cancer Res 2013; 11:1061.
0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *