ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийский

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Противоопухолевое лечение 
Раковые осложнения 
Web-ресурсы 

МАСЛЯНАЯ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИЯ АРТЕРИЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ

Рак поджелудочной железы (РПЖ) сохраняет тенденцию к росту заболеваемости и неблагоприятному прогнозу. Наибольшее число больных к началу лечения имеет местно регионарное распространение процесса.

Основным методом лечения РПЖ является хирургический. Однако радикальность большинства операций носит условный характер, что находит свое отражение в неудовлетворительных отдаленных результатах. Так, в течение первого года после радикального удаления опухоли 80–96% больных умирают от прогрессирования заболевания. Трех и пятилетняя выживаемость наблюдается только у части больных с I–II стадиями заболевания. Четыре из девяти пациентов, проживших более 5 лет, имели ранние стадии заболевания – I стадию или рак in situ, обнаруженный при гистологическом исследовании после резекции железы по поводу хронического панкреатита.

Для улучшения результатов лечения РПЖ предложены различные варианты усовершенствования как самого хирургического метода, так и различной комбинации радикальной хирургии с химиолучевой терапией. Однако незначительный прогресс в поиске эффективных методов в настоящее время привел к определенному противоречию в подходах к лечению данной локализации рака.

С одной стороны, изучение закономерностей местного распространения опухоли привело к пониманию необходимости расширения границ резекции на забрюшинные лимфатические коллекторы и нервные сплетения. При явных теоретических преимуществах таких операций, их практическое применение оказалось не столь эффективным при ранних стадиях рака и не улучшило результата при III и IVa стадиях. При этом увеличился риск и продолжительность вмешательств. Серьезным недостатком такого радикального хирургического подхода является гипермоторная диарея вследствие скелетизации верхней брыжеечной артерии. Выраженные электролитные и белковые расстройства, развивающиеся в результате диареи, определяют низкое качество жизни оперированных пациентов и не позволяют проводить дополнительное противоопухолевое лечение. Также сама обширная забрюшинная лимфодиссекция представляется трудновыполнимой в свете абластики такого вмешательства и, вероятно, может способствовать диссеминации опухоли. Несмотря на то, что в большинстве случаев местнораспространенная опухоль может быть уда лена, выживаемость больных с III–IVa стадией не превышает 6–8 мес, вне зависимости от объема лимфодиссекции. Наихудший прогноз имеют пациенты с инвазией опухоли в крупные сосуды данной анатомической области.

С другой стороны, не обнадеживает и дополнение хирургического лечения лучевой и/или системной химиотерапией. Вследствие устойчивости рака поджелудочной железы к данным видам воздействия необходимым является применение высоких доз препаратов и интенсивных режимов облучения, что, безусловно, является сдерживающим фактором применения такой терапии в качестве нео- и адъювантного лечения. Хотя с применением новых препаратов, в частности, гемзара, системная химиотерапия РПЖ стала более эффективной, она по-прежнему остается малоприемлемой в сочетании с радикальным хирургическим лечением. Наиболее проблемным является применение неоадъювантной химиотерапии. Поиск путей повышения эффективности применения новых химиопрепаратов вновь возродил интерес к селективным методам введения лекарственных средств.

1. Целесообразность применения  регионарной химиотерапии при раке поджелудочной железы. В экспериментальных исследованиях на культуре ткани убедительно показана возможность преодолеть устойчивость рака поджелудочной железы к химиопрепаратам при повышении их концентрации и увеличении экспозиции воздействия. Воспроизведение  таких условий в клинической практике возможно при селективной внутриартериальной химиотерапии.

На основании многоцентрового патологоанатомического исследования 558 умерших от РПЖ, L.Weiss и соавт. сделали заключение, что внутриартериальная химиотерапия могла быть проведена почти в половине случаев. Причиной смерти 17% больных явилась сама местно распространенная опухоль без метастазов. В 29% наблюдений отдаленные метастазы опухоли обнаружены только в печени. Анализ закономерности расположения метастазов также позволил сделать заключение, что гематогенное распространение РПЖ обычно носит каскадный характер, т.е. одни метастазы являются источником других, более отдаленных. Прежде всего, колонии раковых клеток попадают по воротной вене в печень, затем в легкие и далее по артериальному руслу в другие органы. Логично предположить, что, оказывая эффективное регионарное воздействие на первичную опухоль и сдерживая развитие метастазов в печени, можно ожидать улучшения показателей выживаемости.

2. «Ахиллесова пята» регионарной  химиотерапии – гиповаскулярный характер рака поджелудочной железы. Несмотря на преимущества интраартериального введения химиопрепаратов, применительно к РПЖ, такой способ химиотерапии не дал существенного увеличения средней выживаемости, которая составляет от 5 до 9,9 мес. Важной причиной неудач является относительно слабое развитие сосудов опухоли. По данным H.Ishida и соавт., кровоток в ткани РПЖ составляет лишь 45 мл/мин/100 г, тогда как в нормальной ткани поджелудочной железы 87 мл/мин/100 г. Кроме того, магистральные артерии поджелудочной железы имеют неконцевой тип строения и выраженные сосудистые анастомозы с соседними органами – желудком, селезёнкой, двенадцатиперстной кишкой и начальным от делом тонкой кишки. Такие особенности кровоснабжения определяют быстрое вымывание химиопрепарата из региона после селективного внутриартериального введения. Из-за низкого уровня местной диффузии химиопрепарата наблюдаются явления системной токсичности. Побочные эффекты становятся более выраженными при применении длительных инфузий и комбинаций с лучевой терапией. При этом могут развиваться токсические эффекты со стороны эпителия желудка и начальных отделов кишечника. Так, по данным мультицентрового исследования с использованием селективного введения в чревный ствол митоксантрона 10 мг/м2  (в 1 й день), фолиниевой кислоты 170 мг/м2, 5 фторурацила (5 FU) 600 мг/м2  (во 2–4 й день), цисплатина 60 мг/м2, частичная ремиссия наблюдалась у 6 пациентов (19%) со средней продолжительностью жизни 7,5 мес. Наиболее час тыми побочными эффектами были токсические воздействия на кишечник и костный мозг, у 4 пациентов (33%) III степени по критериям ВОЗ.

3. Современные модификации внутриартериальной регионарной химиотерапии рака поджелудочной железы. В последние годы был сделан ряд предложений, направленных на повышение интенсивности регионарной химиотерапии с помощью новых рентгеноэндоваскулярных методик.

Для снижения системного воздействия химиопрепарата инфузию в чревный ствол сочетали с гемофильтрацией. В нижнюю полую вену (выше устья печеночных вен) дополнительно вводили двухпросветный баллонный катетер, соединенный с экстракорпоральной установкой для очистки крови от оставшегося химиопрепарата. Процедура была применена 32 пациентам. В этом опыте была получена объективная частота ответа 38% и средняя продолжительность жизни 9–13 мес. Сообщенные побочные эффекты были легкими, наиболее частым осложнением был гастродуоденит и у 3 пациентов развился тромбоз глубоких вен, потребовавший лечения.

Еще одной модификацией артериальной терапии является инфузия химиопрепарата в аорту на уровне чревного ствола с одновременным перекрытием кровотока к нижним отделам с помощью баллонного катетера. Двухпросветный катетер с баллоном трансфеморально проводится в абдоминальную часть аорты и размещается над чревным стволом. Инфузия препарата через катетер начинается после раздувания баллона. Гипоксия в регионе дистальнее баллона повышает эффективность вводимого препарата. Однако недостаток этого метода в том, что весь живот и нижние конечности также подвергаются воздействию цитостатиков при данном способе лечения. Сообщалось о частоте ответа около 90% и сред ней продолжительности жизни 9,8 мес. Ответ на терапию оценивался присутствием маркеров опухоли и гистологическими исследованиями.

Несколькими авторами была использована изолированная гипоксическая перфузия. Под общей анестезией двухпросветные катетеры с баллоном проводятся в абдоминальную часть аорты и нижнюю полую вену. Эти катетеры раздуваются над чревным стволом и печеночными венами соответственно и подсоединяются к экстракорпоральному роликовому насосу. Турникеты на бед ре предотвращают химиоперфузию ног и обеспечивают изолированную перфузию живота. После наложения турникетов и проведения баллонов перфузия живота обеспечивается экстракорпоральным роликовым насосом. Химиопрепараты инфузируются в этот изолированный регион в течение 5 мин, а вся перфузия может продолжаться 20–25 мин. В опыте M.Lorenz и соавт. по изолированной гипоксической перфузии живота ни один из пациентов не ответил на лечение, средняя продолжительность жизни была 4,2 мес, такая же, как у нелеченных пациентов. Этот режим приводил к выраженным побочным эффектам и осложнениям. Большинство побочных эффектов выражались в виде тошноты, рвоты и диареи, 40% пациентов имели выраженные побочные эффекты (NCI > степень III). К тому же у 5 пациентов (29%) развился тромбоз глубоких вен.

Интересной, но технически сложной и дорогостоящей представляется методика, при которой использовали перераспределительную эмболизацию миниспиралями всех панкреатических артерий, кроме каудальной, с целью не допустить возможность шунтирования крови [13]. Далее выполнялась хроническая катетеризация селезёночной или задней панкреатической артерии с выведением подкожного порта. Каждую первую и третью неделю месячного цикла терапии в течение 7 дней в порт вводили 5 FU 500 мг/м2 (ежедневно) и цисплатин 60 мг/м2 (в 1, 3, 5 й дни). Метод лечения применён у 23 пациентов. Полный ответ на лечение в 7,8%, частичный – в 65,2% случаев. Средняя выживаемость 16,25±8,35 мес. Средняя общая доза химиопрепарата 31,69±27,4 г/м2 для 5 FU и 505,94±438,48 мг/м2 для цисплатины.

4. Масляная химиоэмболизация артерий поджелудочной железы (МХЭ). Методика предложена и вне дрена в практику в ЦНИРРИ Минздрава РФ. Суть метода заключается в резком замедлении регионарного кровотока в опухоли в результате селективной эмболизации ее артерий смесью химиопрепарата гемзара в липиодоле. В дальнейшем введенный масляный эмболизат дезагрегируется по микроциркуляторному руслу, из которого происходит диффузия его непосредственно в ткани. Создается масляная химиоинфильтрация новообразования, что обеспечивает пролонгированный локальный контакт опухоли с высокой концентрацией введенного химиоэмболизата. Данный способ введения обеспечивает значительное повышение лечебного противоопухолевого эффекта без увеличения суммарной дозы химиопрепарата и токсической нагрузки на больного в целом.

Противопоказанием к выполнению ангиографии являются наличие механической желтухи, лабораторных и клинических признаков острого панкреатита, холангита, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, субкомпенсированного стеноза двенадцатиперстной кишки.

Техника МХЭ. Внутрисосудистые манипуляции выполняли в условиях рентгеноперационной в горизонтальном положении больного на столе ангиографического комплекса «Angiostar» фирмы «Siemens». Для проведения ангиографии применяли чрезбедренную катетеризацию по Сельдингеру и катетеры hook и cobra 4–5 F, для суперселективной катетеризации – 3F микрокатетер. На первом этапе выполняли диагностические верхнюю мезентерико-  и целиакографию с возвратной портографией. Это позволяло определить степень вовлечения магистральных сосудов поджелудочной железы в опухоль, выявить артерии, непосредственно кровоснабжающие новообразование, и оценить возможность их селективной катетеризации с целью введения химиоэмболизата. Если диаметр артерий позволял, использовали их непосредственную катетеризацию с помощью микрокатетера (рис. 2).

Рис. 1. Алгоритм лечебных и диагностических процедур у больных с локальным объемным новообразованием поджелудочной железы. * Общая печеночная артерия, воротная вена, верхние брыжеечные артерия и вена.

При наличии множественных сосудов малого диаметра, питающих опухоль от гастродуоденальной или селезеночной артерии, применяли перераспределительную технику. Для этого в магистральный сосуд устанавливали спираль, редуцирующую кровоток дистальнее места от хождения артерий, кровоснабжающих опухоль, после чего вводили химиоэмболизат: суспензию гемцитабина 400 мг/м2  и 5–10 мл сверхжидкого липиодола. Затем катетер удаляли и назначали постельный режим в течение 18 ч. Проводили инфузионную терапию в объеме 1,5 л с включением спазмолитиков, назначали октреотид 0,1 мг подкожно через 8 ч в первые сутки. Уровень панкреатической амилазы и липазы плазмы крови пациента определяли до процедуры и после ее проведения через 24 ч. Распределение химиоэмболизата в опухоли и окружающих тканях контролировали с помощью  КТ. Процедуру повторяли ежемесячно до появления признаков опухолевой прогрессии.

 

Рис. 2. Ангиограммы больной В., 56 лет. Диагноз: рак головки  поджелудочной железы. Определяется кровоснабжение опухоли от верхней брыжеечной артерии (а). Суперселективная катетеризация первой еюнальной артерии (б) и введение рентгеноконтрастного масляного химиоэмболизата через микрокатетер.

Динамика распределения химиоэмболизата свидетельствует об избирательном пролонгированном воздействии цитостатика не только на первичную опухоль, но и на регионарные лимфо-  и гематогенные метастазы.

Рис. 4. Электронно-микроскопическое исследование опухоли головки  поджелудочной железы через 1 сут после масляной химиоэмболизации  ветвей гастродуоденальной артерии. Многочисленные липидные включения (Л) в клетке опухоли с деструкцией плазмолеммы и цитопластических структур  (стрелки).

 

Рис. 5. Компьютерные томограммы больного раком головки  поджелудочной  железы (T4NxM0) через 1 сут после внутриартериальной масляной эмболизации ветвей гастродуоденальной артерии. Прослеживается накопление химиоэмболизата  в опухоли головки  поджелудочной железы, печени (а, б) и в парапанкреатических лимфатических узлах (а, б, стрелки).

Рис. 6. Многочисленные, различного диаметра капли масляного химиоэмболизата в лимфатическом сосуде через 1 сут после МХЭ артерий головки  поджелудочной железы. Окраска на жир осмием, ядер клеток - метиленовым синим.  Ув. х 400.

Принципиальным отличием МХЭ от других методов регионарной химиотерапии РПЖ является значительное повышение регионарной концентрации при одновременном уменьшении суммарной дозы вводимого химиопрепарата, что достигается путем масляной химио-масляной инфильтрации опухоли. Длительная экспозиция рентгеноконтрастного химиоэмболизата в опухоли с одновременным распределением его по лимфатическим коллекторам и воротной системе печени подтверждено КТ и гистологическими исследованиями. Такая фармакокинетика химиоэмболизата после его селективного введения в артерии поджелудочной железы позволяет оказать интенсивное воздействие не только на первичный очаг, но и на регионарные лимфо-  и гематогенные микрометастазы опухоли.

МХЭ безопасна, хорошо переносится больными. Применение метода обеспечивает улучшение качества жизни у большинства (88%) больных. Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших более 3 процедур МХЭ, составила 14,3±1,9 мес, а в одном наблюдении боль ной с полным ответом на лечение жив в течение 5 лет.

Наиболее значимым и перспективным представляется применение МХЭ в неоадъювантном режиме, так как методика в ряде случаев позволяет уменьшить размеры новообразования и обеспечивает большую абластику радикального хирургического лечения за счет избирательного пролонгированного химиотерапевтического воздействия на локо регионарные микрометастазы опухоли.

Практическое применение методики требует обязательной гистологической верификации диагноза, а так же использования современных методов обследования для точного дооперационного стадирования заболевания. Такие задачи могут быть решены, если в комплексное обследование включена позитронно-эмиссионная томография, чрескожная игольная биопсия под контролем УЗИ и ангиография.

Ссылки:

 

Link

comments powered by Disqus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диагностика опухолей ПЖ 
Билиарная декомпрессия при желтухе 
Лечение экзокринного рака головки ПЖ 
Масляная химиоэмболизация артерий 
Тотальная панкреатэктомия 
Рак проксимальных печеночных протоков 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2020 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru