Введение

Присуждение Нобелевской премии по медицине или физиологии 2016 года Йошинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) за его работу, раскрывающую механизмы аутофагии, подчеркнуло признание факта, что аутофагия имеет критически важное значение для многих заболеваний, включая рак. Термин «аутофагия», буквально переводимый как «самопоъедание», описывает три механически различных процесса, посредством которых клеточный материал доставляется в лизосому для деградации лизосомными гидролазами. Получаемые макромолекулярные прекурсоры (аминокислоты, жирные кислоты и т. д.) в дальнейшем рециркулируют для создания новых макромолекул или используются для поддержания метаболических путей. Кроме того,механизм, который контролирует аутофагию, также участвует в процессах, не связанных с деградацией, например, в клеточной секреции и в контроле путей сигнальной трансдукции.

Описаны три типа аутофагии: макроаутофагия, шаперон-опосредованная аутофагия (CMA) и микроаутофагия. Макроаутофагия включает образование двух-мембранных везикул, называемых аутофагосомами, которые поглощают протеины и другой клеточный материал, включая органеллы и части органелл. Аутофагосомы далее сливаются с лизосомами для представления поглощенного материала лизосомным гидролазам, которые переваривают содержимое аутофагосом. CMA — это процесс, посредством которого специфические протеины, которые содержат аминокислотный пентапептидную последовательность KFERQ, прямо доставляются в лизосому. KFERQ участок распознается цитозольным шаперонным протеином hsc70, таргетирующим KFERQ-содержащий протеин, на поверхность лизосомы, где мембранный лизосома-ассоциированный протеин 2А (LAMP-2A) действует как рецептор, обеспечивающий транслокацию таргетированного протеина в просвет лизосомы. Важное различие между макроаутофагией и CMA заключается в том, что CMA доставляет в лизосому только протеины, в то время как макроаутофагия доставляет протеины и другие клеточные компоненты. Кроме того, CMA доставляет только специфические протеины, содержащие KFERQ последовательность, в то время как макроаутофагия, хотя и часто селективная по отношению к специфическим субстратным протеинам, в принципе может вызывать лизосомальный оборот любого протеина. Микроаутофагия захватывает клеточный материал в лизосому путем прямой инвагинации лизосомальной мембраны. Далее, в этой статье, когда мы говорим «аутофагия», мы будем подразумевать макроаутофагию, которая на сегодняшний день является наиболее изученным типом, поскольку CMA менее изучен, а микроаутофагия еще меньше.

Кристиан де Дюв (Christian de Duve), получивший Нобелевскую премию в 1974 году за открытие лизосомы и пероксисомы, впервые ввел термин «аутофагия» в начале 1960-х годов. Тем не менее, было мало работ над этим процессом до конца 1990-х годов, когда генетические исследования на дрожжах профессора Осуми (Ohsumi) (а также других исследователей, особенно Даниеля Клионского (Daniel Klionsky) и Майкла Тумма (Michael Thumm)) привели к идентификации генов (теперь называемых ATG генами), которые контролируют аутофагию. Эта идентификация регуляторов аутофагии открыла поле для дальнейшего изучения, и было быстро обнаружено, что другие организмы имеют ортологи генов дрожжей и что во многих случаях ATG протеины, кодируемые этими генами, имеют эквивалентные функции у млекопитающих и других организмов. Открытие ATG также позволило разработать более совершенные методы для изучения и измерения аутофагии, и с начала 2000-х годов возрос интерес к исследованиям аутофагии во многих областях биомедицины и нормальной биологии. Таким образом, теперь мы знаем, что аутофагия важна для регуляции метаболизма и гомеостаза, она контролирует продолжительность жизни и участвует в инфекционных, метаболических, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях, а также в раке.

На аутофагию влияют разнообразные физиологические и патологические стимулы, и часто положительно или отрицательно влияют лекарственные препараты, разработанные для других целей. Например, нутриентная депривация и голодание, гипоксия, гипотермия и повторная гипертермия, депривация глюкозы, редокс стресс и многие другие стрессорные стимулы вызывают аутофагию. Большая часть одобренных лекарств, в том числе многие противоопухолевые препараты с различными механизмами действия, включая ДНК-повреждающие агенты, антиметаболиты, ингибиторы киназ, ингибиторы протеасом, эпигенетические модификаторы и лекарственные средства, таргетирующие апоптоз, такие как BH3 миметики, также индуцируют аутофагию. И наоборот, некоторые другие противоопухолевые препараты, включая микротрубочки-таргетирующие агенты, могут ингибировать аутофагию. Нормальные физиологические процессы, такие как физические упражнения, также активируют аутофагию. Многие подобные стимулы будут применяться у онкологических больных, когда, например, нутриентная депривация и гипоксия опухолей являются распространенными и, возможно, что более важно, вариативными у многих пациентов. Учитывая широкий набор физиологических стимулов, которым подвергаются опухоли, в сочетании с тем фактом, что многие противоопухолевые препараты влияют на аутофагию, невозможно избежать изменений в аутофагии, влияющих на поведение опухоли. Это подчеркивает важность получения полного понимания влияния аутофагии на поведение раковых клеток, а также открывает возможность преднамеренного манипулирования аутофагией для улучшения лечения рака.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Top.Mail.Ru