Таргетинг аутофагии в лечении рака

Ингибирование аутофагии как противоопухолевое лечение

Аутофагия играет контекст-зависимые роли в раке, которые часто конкурируют друг с другом, поэтому может казаться неясным, следует ли нам пытаться ингибировать или стимулировать аутофагию в качестве лечения рака. Несмотря на эти противоречия, существуют десятки клинических исследований, в которых ингибирование аутофагии тестируется в качестве терапии рака. Действительно, хотя аутофагия связана со многими заболеваниями, лечение рака ингибиторами аутофагии составляет большинство всех клинических исследований, в которых предпринимаются попытки преднамеренно манипулировать аутофагией для лечения заболевания. Кроме того, поскольку на аутофагию влияют многие другие методы лечения, аутофагией непреднамеренно манипулируют и в других случаях — например, когда пациент принимает mTOR ингибитор или ингибитор микротубул. До настоящего времени все попытки преднамеренного ингибирования аутофагии в качестве терапии рака использовали лизосомальные ингибиторы хлорохин или гидроксихлорохин, и большинство исследований включало комбинированную терапию, в которой ингибитор аутофагии сочетался с другим противораковым препаратом. Эти исследования основаны на большом количестве исследований in vitro и ксенотрансплантатов, которые последовали за первоначальным исследованием Амаравади и его коллег, показавшим, что, подавляя аутофагию, можно сделать еще один препарат более эффективным для уничтожения раковых клеток. Как отмечалось выше, это обычно включает прямую регуляцию механизма апоптоза аутофагией. Этот вид хемосенсибилизации подразумевает, что другое лекарство должно иметь некоторую активность самостоятельно. Кроме того, было показано, что ингибирование аутофагии может обратить лекарственную устойчивость и, таким образом, сделать лекарство, не обладающее активностью в отношении данной опухолевой клетки, активным. Например, приобретенная устойчивость к ингибитору киназы, которая нацелена на мутированный BRAF, может быть изменена путем ингибирования аутофагии. Важные вопросы, которые находятся под следствием, включают определение того, какие лекарства лучше всего работают в сочетании с ингибиторами аутофагии и какие пациенты являются лучшими кандидатами на эти методы лечения.

Несмотря на то, что предпринимаемые в настоящее время усилия по преднамеренному нацеливанию на аутофагию в клинических испытаниях сосредоточены на ингибиторах аутофагии, также было высказано предположение о том, что нам следует попытаться еще больше усилить аутофагию у онкологических больных. Наиболее убедительным аргументом в пользу этой стратегии являются исследования, показывающие, что вмешательства, имитирующие ограничение калорийности, могут усиливать противоопухолевый иммунный ответ с помощью механизмов, которые зависят от индуцированной аутофагии.

Клинический опыт таргетинга аутофагии

Клинический ответ на торможение аутофагии с использованием гидроксихлорохина и хлорохина широко варьировался (см. Levy et al. В разделе «Дальнейшее чтение» для более подробной информации) с некоторыми признаками клинического улучшения, но во многих случаях не было очевидной пользы. Важно отметить, что многие из этих исследований были выполнены на пациентах с прогрессирующим заболеванием, и это могло ограничить потенциальную выгоду, которую можно увидеть. Кроме того, мы знаем из нескольких клинических исследований, что у пациентов наблюдается непоследовательное торможение аутофагии при клинически достижимых дозах используемых лизосомальных ингибиторов. Существует также заметная разница в биодоступности гидроксихлорохина, и различные опухоли накапливают очень разные уровни препарата. Отрадно, что большинство исследований не вызывало серьезной токсичности у пациентов. В частности, у пациентов не было признаков токсичности, которая наблюдалась у взрослых мышей с индуцибельным и полным ингибированием аутофагии с помощью нокаута гена Atg (то есть восприимчивости к бактериальной инфекции, сильно измененному метаболизму и нейродегенерации). Это, вероятно, отражает тот факт, что в отличие от нокаута генов, хлорохин и гидроксихлорохин не на 100% эффективны в качестве ингибиторов аутофагии. Интересно, что токсичность, которая наблюдалась, например, в клинических испытаниях на собаках с доксорубицином плюс гидроксихлорохином или у пациентов, получавших ингибитор BRAF плюс хлорохин, заключалась в усилении токсичности для препарата, который сочетался с ингибитором аутофагии. Это говорит о том, что ингибирование системной аутофагии может также повышать чувствительность нормальных тканей к противораковому препарату, который использовался в комбинации. В большинстве клинических исследований на сегодняшний день не было попыток определить конкретную подгруппу пациентов, которые могут извлечь наибольшую пользу из ингибиторов аутофагии. Это может объяснить изменчивость и наблюдаемый низкий уровень клинической пользы — возможно, ответят только некоторые определенные подтипы рака. Одной из таких подгрупп может быть пациент, у опухолей которого имеется мутация BRAF. Например, все пациенты с мутацией BRAF у детей с раком головного мозга, у которых опухоли стали устойчивыми к ингибитору RAF, вемурафенибу, которые впоследствии получали лечение ингибитором RAF плюс хлорохином, имели клиническое улучшение. В то время как только несколько пациентов проходили лечение этой терапией, эти первоначальные исследования предполагают многообещающие результаты для мутантов BRAF.

Современные усилия по улучшению аутофагия-базисной терапии

Доклинические и клинические исследования, изложенные выше, показывают, что наши современные ингибиторы аутофагии недостаточно эффективны. Это привело к значительным усилиям по созданию более сильных и селективных ингибиторов. Эти усилия были направлены на нацеливание на другие молекулы (например, на киназы ULK1 / ULK2 или VPS34), а также на создание более мощных ингибиторов лизосом. Недавним впечатляющим достижением стало открытие, что димеризация противомалярийных препаратов, таких как хинакрин, может заметно повысить их эффективность и специфичность в качестве ингибиторов аутофагии. Есть много вариантов для усилителей аутофагии (например, ингибиторы mTOR и многие другие лекарства, но также и нутрицевтики, такие как трегалоза и даже потенциальные поведенческие вмешательства, такие как физические упражнения), но все они имеют другие эффекты, и пока нет доступных агентов, которые могли бы использоваться у пациентов, которые будут рассматриваться как специфический индуктор аутофагии.

Еще одним важным усилием является определение полезных биомаркеров, где вмешательства на основе аутофагии будут наиболее полезными. Статус мутации BRAF может быть полезным, и некоторые типы опухолей, которые особенно зависят от аутофагии, такие как рак поджелудочной железы, могут реагировать лучше, чем другие типы опухолей. Однако в настоящее время у нас нет точного биомаркера, который бы служил методом отбора для лечения на основе аутофагии. Возможно, самым большим препятствием на пути улучшения терапии на основе аутофагии является отсутствие у нас эффективного метода измерения изменений аутофагии в клинических образцах. Измерение изменений в аутофагии в культивируемых клетках часто проблематично, даже когда методы молекулярной биологии легко доступны в этих системах, включая возможность введения флуоресцентных белков и острой блокировки лизосомы для измерения аутофагического потока. Эти проблемы значительно усиливаются, когда речь идет об исследованиях in vivo на лабораторных животных, и снова усиливаются в клинических исследованиях, где доступная ткань часто ограничивается образцами биопсии до и после лечения. В настоящее время в этой области отсутствует надежный способ оценки различий в аутофагии в небольших образцах тканей, и вместо этого он должен опираться на коррелятивные и обычно не количественные исследования. По мере прогресса в решении этих проблем и разработки более эффективных манипуляторов аутофагии должно стать более целесообразным строго проверять ценность методов лечения, основанных на аутофагии.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Top.Mail.Ru