Эпигенетика рака

Определение

Наследуемые изменения в геномной функции, которые наблюдаются без изменения в ДHК последовательности. ДНК метилирование CpG-островков и посттрансляционные модификации гистонов — молекулярная основа эпигенетической информации. Эпигенетические изменения ДНК влияют на фенотип, не изменяя генотип.

Они включают модификацию свойств клеток, которая может передаваться через деления клеточного цикла, но не представляет изменение в генетической информации. Основные эпигенетические изменения, которые таргетируют регуляторные регионы генов и модулируют экспрессию генов, являются метилированием и ацетилированием.

epigenetic

Канцер традиционно рассматривался как результат необратимых генетических изменений в виде мутаций, амплификациий и делеций. Однако, понимание того, как эпигенетические изменения влияют на паттерн экспрессии генов в клетках без необратимых изменений в последовательностях нуклеотидов, расширялось. Эпигенетика, термин, введенный Конрадом Уоддингтоном (Conrad Waddington) в 1940-ых годах, первоначально отражала изучение путей, благодаря которым гены и их продукты создают фенотип. Сегодня эпигенетика, прежде всего, касается механизмов, посредством которых клетки становятся коммитированными для специфических форм или функций и благодаря которым эти функциональные или структурные состояния затем передаются клеточным линиям. В 2008 Прита Ананд (Preetha Anand) установила, что только 5-10% всех инцидентнов канцера является результатом генетических дефектов, тогда как оставшиеся 90-95%, видимо, следствия влияний среды и образа жизни. Хронические экспозиции, например, низким дозам эстрадиола или бисфенола A, вызывают альтерации паттернов DNA метилирования, которые ведут к канцерогенезу в предстательной железе. Основные эпигенетические модификации включают DNA метилирование, посттрансляционные модификации гистонов, ремоделирование хроматина и паттерны microRNA и связаны с онкогенезом. Напротив, эпигенетические модификации могут быть связаны с регуляцией генов, необходимых для абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции препаратов, и с патологическим прогрессированием канцера, что может изменять ответы на противоопухолевые препараты.

Несмотря на быстрый рост пониманиях эпигенетических биомаркеров, эпигенетических путей и препаратов, которые специфично реверсируют эпигенетические маркеры для восстановления исходной экспрессии генов, только пять эпигенетических терапевтических препаратов одобрены FDA до настоящего времени.

Эпигенетическая дисрегуляция и терапия канцера

Эпигенетическая дисрегуляция в канцере может быть категоризирована в три типа:

  • альтерации DNA или модификации гистонов,
  • соматические альтерации в эпигенетических протеинах и
  • нарушения экспрессии эпигенетических протеинов.

MicroRNA

MicroRNAs (miRNA) являются классом эндогенных некодирующих РНК с ∼22 нуклеотидами (nt), которые играют важные роли на посттранскрипционном уровне у животных и растений. Они регулирует экспрессию генов либо репрессируя трансляцию mRNA, либо индуцируя деградацию mRNA путем комплементарного связывания с таргетируемыми последовательностями. Некоторые miRNA являются критическими в регулировании важных физиологических процессов, таких как клеточный цикл, рост, развитие, дифференцирование и апоптоз клеток, и определенных патологических процессов, включая канцер-ассоциированных. Дополнительно miRNA могут быть хорошими кандидатами для ранней детекции или биомаркерами прогноза различных заболеваний.


 

0