Модификации гистонов

Определение

Гистоны — отрицательно заряженные протеины, которые собираются в мультисубъединичный протеиновый октамерный комплекс, вокруг которого обвита ДНК эукариотических клеток. Посттрансляционную модификацию гистонов, наряду с ДНК метилированием, называют эпигенетическим процессом, хотя наследуемая природа модификаций гистонов ясно продемонстрирована. Гистоны аберрантно изменяются в раковых образованиях, приводя к дерегулированной экспрессии опухолевых супрессоров и онкогенов, реакции, важной в карциногенезе и прогрессировании рака. Кроме того, клеточные уровни модификаций гистонов альтерируют в канцере и предсказывают клинический исход для многих типов канцера.

Гистоны и хроматин

ДНК эукариотических клеток ассоциируется с большим числом различных протеинов для формирования хроматина, физиологически релевантной формы ДНК. Наиболее изобильные протеины в хроматине — гистоновые протеины, которые являются небольшими, фундаментальными протеинами, которые высоко консервативны среди эукариот. Четыре канонических гистоновых протеина, H2A, H2B, H3 и H4, взаимодействуют друг с другом и ДНК, формируя нуклеосому. Гистоны H2A и H2B, взаимодействуя друг с другом, образуют гетеродимер, тогда как две копии каждого H3 и H4 формируют гетеротетрамер. H3-H4 гетеротетрамер ассоциируется с двумя гетеродимерами H2A-H2B и собирается в гистоновый октамер с грубо цилиндрическим ядром, в котором N-концевые хвосты каждого из гистонов распространяются за пределы ассамблеи в относительно неструктурированной манере.

Тесная ассоциация ДНК с гистонами в контексте нуклеосом имеет значительные функциональные следствия в ДНК-шаблонных процессах, включая ДНК репликацию, ДНК репарацию и транскрипцию. Нуклеосома представляет эффективный барьер для этих процессов, таким образом создавая необходимость в динамичной структуре хроматина. Этот принцип частично отражен в гетерогенном распределении нуклеосом и модификаций гистонов всего генома человека, приводя к нуклеосома-обогащенному, транскрипционно неактивному гетерохроматину и относительно нуклеосома-бедному и транскрипционно активному эухроматину.

Модификации гистонов

Структура хроматина также изменяется ковалентной посттрансляционной модификацией гистоновых протеинов, особенно на их N конце. Модификация гистонов наблюдается по лизиновым, аргининовым и сериновым аминокислотным остаткам путем ковалентного прикрепления, в частности, ацетильных, метильных и фосфорильных групп. В целом, ацетилирование лизина ассоциировано с открытой конформацией хроматина, позволяющей активную транскрипцию генов. Метилирование лизина и аргинина имеет тенденцию к более неоднозначным действиям на структуру хроматина и транскрипцию со специфическим функциональным результатом, зависящем от метилирования специфического аминокислотного остатка.


Текст защищен. Пожалуйста, введите логин и паспорт или зарегистрируйтесь. Enter your username and password to gain access to this review.
:
:
Content Protected by SmartLogix

Литература

Esteller M (2006) Epigenetics provides a new generation of oncogenes and tumour-suppressor genes. Br J Cancer 94:179–183

Jones PA, Baylin SB (2007) The epigenomics of cancer. Cell 128:683–692

Kouzarides T (2007) Chromatin modifications and their function. Cell 128:693–705

Seligson DB, Horvath S, Shi T et al (2005) Global histone modification patterns predict risk of prostate cancer recurrence. Nature 435(7046):1262–1266

Yoo CB, Jones PA (2006) Epigenetic therapy of cancer: past, present and future. Nat Rev Drug Discov 5:37–50


 

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *