Иммуноредакция

Encyclopedia of Cancer. Springer-Verlag (2017)


Определение

Изменения в иммуногенности опухолей вследствие противоопухолевого ответа иммунной системы, которые ведут к появлению иммунно-резистентных вариантов.

История

Концепция иммуноредакции основана на предположении, что иммунная система может распознавать опухолевые клетки. Понятие, что иммунная система защищает организм хозяина, не только от инвазии патогенов, но также от неопластических изменений, возникло в раннем периоде истории иммунологии и было первоначально предложено Paul Ehrlich в 1909 и затем возродилось 50 лет спустя Burnet и Thomas. Эти иммунологи предположили, что иммунная система распознает клетки, которые подверглись неопластической трансформации, и элиминирует их до формирования последними опухоли, концепция, известная как иммунное наблюдение. Однако, хотя это понятие было сформулировано почти столетие назад, только в двадцать первом столетии было прямо подтверждено в мышиных моделях, когда Schreiber с коллегами, в 2001, исследовали возникновение аденом и карцином у стареющих мышей дикого типа по сравнению с мышами, утратившими рекомбиназа-активирующий ген-2 (RAG2). RAG2 ген контролирует V(D)J рекомбинация генов, необходимых для генерации В-клеточных и Т-клеточных антиген-специфических рецепторов.

В их отсутствии или в отсутствии их партнера в этом процессе RAG1 развитие лимфоцитов, которые экспрессируют эти рецепторы, прекращается. Таким образом, у мышей, утративших RAG1 или RAG2, Т клетки, В клетки и NKT клетки не формируются, и у мышей отсутствует адаптивный иммунный ответ. Эти иммунодефицитные мыши имеют более высокую частоту спонтанного рака и подвержены развитию канцероген-индуцированных сарком. Эти тенденции усиливаются у мышей, утративших наряду с RAG2 геном STAT-1 ген, который контролирует сигнальную трансдукцию интерферона-γ. Таким образом, адаптивные иммунные эффекторные клетки и мультифункциональный лимфокин IFN-γ играют ясную роль в иммунном наблюдении. В контрасте, опухоли, которые возникли у мышей дикого типа, были менее иммуногены и могли расти после трансплантации или дикому типу, или RAG2-дефицитным мышам, процесс, которым иммунологическая среда меняет иммуногенность опухолей — «иммуноредакция».

Роль интерферонов и других иммунных компонентов

Большое число экспериментальных работ предоставляет доказательства, что и приобретенный, и врожденный иммунитет играют роль в контроле иммуногенности опухолей. Большинство этих исследований сфокусировалось на формировании канцероген-индуцированных сарком у мышей, утративших экспрессию генов, требуемых для генерации лимфоцитов и цитокинов. С точки зрения клеток врожденного иммунитета, γδ Т клетки, NK-клетки и NKT клетки вовлечены в контроль роста опухоли, как обычные αβ Т клетки, признак адаптивного клеточного иммунного ответа. Важность цитотоксических лимфоцитов, таких как Т клетки и NK клетки, подчеркнута неспособностью мышей, которые утратили специфические токсические молекулы перфорин и TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand ), экспрессируемые цитотоксическими клетками, контролировать и канцероген-индуцированные и спонтанные опухоли.

То, что по меньшей мере субпопуляция лимфоцитов, которая распознает и контролирует рост опухоли, является MHC I класс MHC-ограниченными, опухоль-специфическими, цитотоксическими Т клетками (CTL) свидетельствует факт, что мыши, утрачивающие в LMP2 (low-molecular mass protein 2) протеасомную субъединицу, вовлеченную в процессинг антигена для распознавания CTL, развивают спонтанные опухоли матки. Адаптивный иммунный ответ эволюционировал в игнорирование собственных тканей путем элиминации аутореактивных лимфоцитов в процессе развития для избегания аутоиммунитета. Таким образом участие CTL в иммуноредакции опухоли предполагает, что опухоли должны экспрессировать опухоль-ассоциированные антигены.

Первоначальное наблюдение за иммунным редактированием идентифицировало ключевую роль интерферона II типа, IFN-γ, в этом процессе. Этот плеотропный цитокин — продукт лимфоцитов и врожденного (γδ Т клетки, NK и NKT клеток) и адаптивный (CD4 + ограниченный II классом MHC страхующий чай (Th) клетки и CD8 + I класс MHC-ограниченные CTL) иммунный ответ. Кажется вероятным, что и врожденные и адаптивные лимфоциты — источник IFN-γ, который формирует иммунный ответ к опухолям. Эффекты IFN-γ на иммуногенности опухолей могли наблюдаться посредством множественных процессов поскольку, это известно как ключевой регулятор адаптивных и врожденных иммунных ответов. Есть много свидетельства, что некоторые его эффекты опосредованы через клетки — хозяев в дополнение к опухолевым клеткам. Однако, учитывая, что много опухолевых клеток экспрессируют IFN-γ рецепторы, это может непосредственно взаимодействовать с опухолевыми клетками, и есть свидетельство, что опухолевые клетки стимулирует повышать экспрессию I класса MHC, подавлять ангиогенез и промотирировать инфильтрацию CTL в опухолевую массу, высвобождая хемокины. Другой цитокин, IL-12, был также показан, чтобы промотирировать иммуноредакцию опухоли. IL-12 интимно вовлечен в регуляции IFN-γ продукции рано в иммунном ответе и вероятно опосредует своих эффектов через его влияние на IFN-γ экспрессию.
В дополнение к IFN-γ у интерферонов I типа есть глубокое влияние на росте опухоли. Ранние изучения, у мышей используя интерфероны I типа для иммунотерапии опухоли были преобразованы в несколько клинических применений для этих цитокинов в терапии меланомы, ХМЛ, фолликулярной лимфомы, лейкоза волосковой клетки и саркомы Капоши. Есть несколько важных различий у мышей и людей между интерфероном II типа, IFN-γ, который является единственными молекулярными видами и интерферонами I типа, IFN-α, для которого есть по меньшей мере 12 вариантов и IFN-β, который уникален. В отличие от IFN-γ, который является продуктом только клеток лимфоцитарной линии, интерфероны I типа могут быть продуцированы всеми нуклеированными клетками когда стимулирующийся продуктами вирусной инфекции и также инфекцией с некоторыми бактериями. Как таковой они — первый линия защиты против патогенной инвазии хозяина. Кроме того, хотя опухолевые клетки могут экспрессировать рецепторы для интерферонов I типа, кажется, что в отличие от IFN-γ, интерфероны I типа не действуют непосредственно на опухолевые клетки и опосредуют своих противоопухолевых эффектов посредством ответов клетки — хозяина. Определение точно, какие клетки вовлечены, требуется дальнейшего исследования, но они, кажется, клетки гематопоэтической линии. Подобный IFN-γ, есть несколько точек, в которых интерфероны I типа могли бы влиять на иммунный ответ к опухолям поскольку, они могут активировать дендритные клетки, макрофаги и NK клетки и вовлечены в примировании и выживаемости Т клеток. Кроме того, аналогично к IFN-γ, они могут действовать на стромальные клетки в пределах и окружающие опухоли, чтобы подавить ангиогенные факторы. Наконец, есть свидетельство, что интерфероны I типа могут ингибировать трансформацию нормальных клеток, регулируя положительно экспрессию опухоль-супрессорной молекулы, p53. Важность этого класса цитокинов в формировании иммунного ответа к опухолям была подтверждена исследованиями, у мышей утрачивающими в IFN-α рецепторе. Канцероген-индуцированные саркомы, как находили, возникли более часто у этих мышей и были также показаны, чтобы быть более иммуногенными когда пересажено в мышей дикого типа.

Роль индуцированного иммунного давления

Редактирование опухолей в ответ на иммунное давление усиливается, когда иммунная система специфично праймируется опухоль-ассоциированным антигеном. В мышиной модели рака молочной железы, в которой HER-2/neu, член семьи рецепторов эпидермального фактора роста, повышенно продуцируется в ткани молочных желез, приводя к появлению опухолей молочной железы, мыши, иммунизированные противораковыми вакцинами, экспрессирующими фрагменты HER-2/neu, могли контролировать рост опухоли в течение значительного отрезка времени, но в конечном счете уступили. Когда HER-2/neu был изолирован от новых опухолей, они, как находили, аккумулировали значительное количество мутаций в точном регионе молекулы специфическая предназначенная вакцина. Кроме того, это было проверено для одного из фрагментов, что каждая мутация наблюдалась в регионе, распознанном CTL и что эта мутация устранила распознавание CTL. Это — ясная демонстрация того, как организменная иммунная система может ваять опухоль-ассоциированный антиген, чтобы уклониться от иммунной системы. Пересаженные, изогенные мышиные опухоли были также показаны, чтобы мутировать в регионе антигена, экспрессируемого опухолем и распознанного CTL после адоптивного трансфера Т клеток, которые распознают тот регион.

Свидетельство иммуноредакции в онкогенезе человека

Хотя существует множество свидетельств иммуноредакции в мышиных моделях рака, свидетельство, что это наблюдается в раке человека, в значительной степени косвенное. Давно известно, что онкологические больные развивают иммунные ответы на собственные опухоли. Действительно, и опухоль-специфические Т клетки и антитела, изолированные от онкологических больных, использовались для идентификации опухоль-ассоциированных антигенов методами, такими как SEREX. Кроме того, способность пациента создавать ответ на опухоль, особенно если есть свидетельство инфильтрации опухоли иммунных эффекторных клеток, является сильным прогностическим фактором благоприятного исхода. То, что иммунная система формирует иммуногенность опухоли в опухолях, которые возникают у онкологических больных, поддерживается появлением опухолей у пациентов, подвергающихся антиген-специфической иммунотерапии, которая подавляет опухолевый антиген, на который терапия направлена, или компоненты клеточной машины, которое генерирует комплекс HLA I поверхности клеток и антиген, распознаваемый CTL.

Они включают LMP протеасомные субъединицы и молекулы транспортера что chaper-пептиды антигена от цитозоли до Комплекса Гольджи для того, чтобы загрузиться на HLA класс I молекулы. Иногда HLA себя I молекул потерян, обычно мутацией β2 субъединицы микроглобулина, обычной ко всему HLA классу I молекулярных комплексов. В некоторых случаях, однако, утрата HLA класса I на поверхности опухоли является сбором не к мутационным реакциям в HLA классе себя I генов, но к низкоуровневой регуляции экспрессии протеина. Это может часто реверсироваться цитокинами, такими как IFN-γ, но это интересно отметить, что опухоли человека были показаны, чтобы возникнуть, которые утрачивают в IFN-γ рецепторе. Феномен HLA класса I утрат от поверхности опухолевых клеток был задокументирован в многочисленные клинические клинические исследования противораковых вакцин для меланомы, карциномы простаты, и HER-2/neu положительных опухолей.

Кроме того, даже в отсутствие иммунотерапии, HLA класс I экспрессий были показаны, чтобы быть потерянными или подавленными в любом типе опухолей особенно у пациентов с болезнью на поздних стадиях. Действительно, частота делеции или низкоуровневая регуляция этих молекул поверхности клеток, как находили, были так же высоки как 15% в поражениях первичной меланомы и 50% в первичных поражениях карциномы простаты. Дальнейшая улика для иммуноредакции в раке человека — то, что у пациентов, которые являются серьезно иммуносупрессивными, например, трансплантация органа клеммы, есть более высокий инцидент рака чем здоровые индивидуумы. Наконец, недавнее новое так называемых ингибиторов чекпоинта immunoinhibitory молекул, таких как CTLA-4, PD-1 или PD-L1, чтобы лечить рак, особенно меланому, увеличивая естественный иммунный ответ пациента против его или её собственного опухоли также поддерживает существование иммунного наблюдения в раке человека.

Литература

Chang CC, Campoli M, Ferrone S (2005) Classical and nonclassical HLA class I antigen and NK Cellactivating ligand changes in malignant cells: current challenges and future directions. Adv Cancer Res 93:189–234

Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ (2014) New insights into cancer immunoediting and its three component phase – elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol 27:16–25

Naidoo J, Page DB, Wolchok JD (2014) Immune modulation for cancer therapy. Br J Cancer. 

Neeson P, Paterson Y (2006) Effects of the tumor microenvironment on the efficacy of tumor immunotherapy. Immunol Invest 35:359–394

Singh R, Paterson Y (2007) Immunoediting sculpts tumor epitopes during immunotherapy. Cancer Res 67:1887–1892

 

 

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *