Кадгерин-опосредованная клеточная адгезия

Кадгерины — молекулы клеточной адгезии, которые играют главную роль в межклеточных взаимодействиях, формировании структуры тканей во время развития и в канцере, особенно во время диссеминации опухолевых клеток. Е-кадгерин является наиболее значимым кадгерином, экспрессируемым на эпителиальных клетках (рис. 1). Кадгерины — это большое семейство протеинов с множественными функциями и более 110 известными членами у человека. В контексте рака, E-кадгерин функционирует как опухолевый супрессор. Экспрессия E-кадгерина ингибирует прогрессирование опухолей, контролируя эпителиально-мезенхимальный транзит (EMT), который ассоциируется со специфическими сигнальными путями.

Кадгерины представляют семейство трансмембранных гликопротеинов с, по меньшей мере, пятью субсемействами. Кадгерины I типа, так называемые классические кадгерины, включают также Е-кадгерин. Наряду с кадгеринами II типа, которые сходны с кадгеринами I типа, существуют дополнительные субсемейства со специфическими структурами. Кадгерины I и II типа имеют пять внеклеточных кадгериновых доменов, один трансмембранный домен и высококонсервативный внутриклеточный домен, который взаимодействует с внутриклеточными адапторными протеинами. E-кадгерин обеспечивает гомофильные кальций-зависимые взаимодействия между эпителиальными клетками, которые изменяют внутриклеточные сигнальные каскады. Е-кадгерин-базисные адгезии клеток регулируют множество сигнальных путей, которые связаны с внутриклеточным задействованием катенинов и других внутриклеточных сигнальных молекул. Например, E- кадгерин влияет на Wnt сигнальный путь, который важен для развития, гомеостаза тканей и прогрессирования рака. В зрелых эпителиальных клетках β-катенин связан с E-кадгерином в адгезивных контактах. Свободный клеточный β-катенин секвестируется в клетке путем связывания с комплексом APC (adenomatous polyposis coli)-Axin и немедленно фосфорилируется  гликогенсинтазинкиназой 3β (GSK3β). Фосфорилированный β-катенин далее убиквитинилируется и направляется для деградации в протеосомах. После внешней активации Wnt пути, которая блокирует GSK3β активность, β-катенин не деградирует и аккумулируется в цитоплазме, в конечном итоге, достигая ядра, где он индуцирует транскрипционную программу. Нуклеарный сигнальный путь β-катенина играет главную роль в поддержании и промотировании мезенхимального и стволовая клетка-подобного фенотипов, которые необходимы для прогрессирования и метастазирования рака.

Кадгерины модулируют прогрессирование рака

Е-кадгерин является основным компонентом адгезивных контактов эпителиальных слоев. Эпителиальный фенотип и поляризация эпителиальной ткани зависят от экспрессии Е-кадгерина. E-кадгерин считается ключевым регулятором эпителиального фенотипа, поскольку он закреплен в актин-миозиновом цитоскелете и тем самым способствует стабилизации эпителиальной архитектуры. В процессе онкогенеза утрата поляризации эпителиальных клеток (рис. 1) связана со снижением экспрессии E-кадгерина, кодируемого CDH1 геном. Мутация в CDH1 гене может вести к наследственному раку желудка. Утрата E-кадгерина найдена в других типах рака, включая гепатоцеллюлярную карциному, плоскоклеточный рак кожи, рак головы и шеи и рак пищевода, а также в меланоме. В этих опухолях потеря E-кадгерина обычно вызывается эпигенетической регуляцией путем метилирования промотора. Основной путь, вовлеченный в опухоль-супрессорную функцию E-кадгерина, опосредуется взаимодействием внутриклеточного домена с β-катенином. Связывание E-кадгерина с β-катенином ингибирует про-онкогенный β-катениновый сигналинг. Даун-регуляция или истощение Е-кадгерина в экспериментальных моделях результирует в недифференцированные, высокоинвазивные опухолевые клетки.

Экспрессия E-кадгерина обычно теряется в клетках, подвергающихся EMT, тогда как экспрессия других мезенхимальных кадгеринов, включая N-кадгерин (CDH2), R-кадгерин (CDH4) или P-кадгерин (CDH3), ап-регулируется с. Эти изменения известны как «кадгериновое переключение» (cadherin switch) и регулируются несколькими EMT-ассоциированными транскрипционными факторами, включая SNAIL, SLUG, TWIST, ZEB1 и ZeB2. EMT считается ответственным за приобретение инвазивного фенотипа и метастатических свойств для многих типов рака. p120 катенин является важным медиатором нисходящего сигналинга, связанного с кадгериновым переключением. EMT также индуцирует программу в эпителиальных клетках, которая может генерировать раковые стволовые клетки и тем самым способствовать прогрессированию метастазирования. Связывание p120 с E-кадгерином супрессирует прогрессирование опухолей, в то время как его ассоциация с мезенхимными кадгеринами, такими как P-кадгерины, медиирует взаимодействия с Rac1, приводя к стимуляции инвазивности опухолевых клеток. Кроме того, N-кадгерин промотирует прикрепление-независимый рост и влияет на сигналинг рецепторов факторов роста, а избыточная экспрессия P-кадгерина приводит к повышению секреции ММР и повышению инвазии опухолевых клеток.

CDH2 или нейрональный кадгерин (N-кадгерин) также имеет помимо клеточной адгезии автономные функции. N-кадгерин стимулирует рецептор 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) и тем самым промотирует злокачественность. Кроме того, N-кадгерин также экспрессируется на стромальных клетках, а избыточная экспрессия на опухолевых клетках может опосредовать инвазию и метастазирование. Основываясь на этих данных, N-кадгерин является интересной мишенью для противоопухолевой терапии. CDH3 или плацентарный кадгерин (P-кадгерин) играет в канцере контекст-зависимую роль. Ап-регуляция P-кадгерина в процессе кадгеринового переключения наблюдается в некоторых типах рака. В эпителиальном раке яичников рецепторы гонадотропин-рилизинг-гормона через взаимодействия с p120-катенином ведут к повышенной экспрессии P-кадгерина, росту опухоли и прогрессированию рака.

Также как кадгерины I типа E-кадгерин, N-кадгерин, P-кадгерин и R-кадгерин (CDH4), кадгерины II типа могут влиять на прогрессирование рака. Кадгерин сосудистого эндотелия (VE-кадгерин, CDH5) является основным кадгерином в эндотелиальных клетках. VE-кадгерин важен для гомофильных взаимодействий между эндотелиальными клетками и опухолевыми клетками, и это взаимодействие усиливает интравазацию опухолевых клеток и метастазирование. Десмосомальные кадгерины, такие как десмоглеин и десмоколлины, обладают опухоль-супрессивной функцией благодаря модуляции онкогенного Wnt-β-катенинового сигналинга. Протокадгерины отличаются от кадгеринов доменами, которые опосредуют гомофильные взаимодействия, и внутриклеточными доменами. Во многих случаях партнеры по внутриклеточному взаимодействию недостаточно хорошо описаны, но экспрессия протокадгеринов часто опухоль-супрессивная.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Top.Mail.Ru