Интегрин-опосредованная клеточная адгезия

Интегрины представляют семейство молекул клеточной адгезии, которые контролируют пролиферацию, миграцию и выживание опухолевых клеток. Интегрины прямо связываются с компонентами внеклеточного матрикса (ЕСМ) и тем самым обеспечивают тракцию, необходимую для мобильности и инвазивности клеток. В процессе прогрессирования рака интегрины участвуют в перестройке ECM, контролируя локализацию и активность протеаз. Другиеинтегрин-экспрессирующие клетки, присутствующие либо в первичной опухоли, либо в метастатических областях, могут способствовать злокачественному процессу.

Интегрины являются гетеродимерными рецепторами клеточной поверхности, которые обеспечивают адгезию клеток к ЕСМ протеинам или другим клеткам путем связывания с молекулами клеточной адгезии суперсемейства иммуноглобулинов (IgCAM). К IgCAM относятся две основные группы рецепторов: молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM1) и межклеточные молекулы клеточной адгезии (ICAM). Описано более 24 различных интегриновых гетеродимеров, которые состоят из α- и β-субъединиц и связываются с различными встречными рецепторами. Идентифицировано, по меньшей мере, 18 α- и 8 β-интегринов, которые образуют множество уникальных α/β интегриновых рецепторов со специфическим предпочтением для различных лигандов. Присутствие определенного интегрина на клеточной поверхности определяет адгезионные и миграционные свойства клеток в зависимости от прилегающего ЕСМ (например, фибронектина, витронектина, ламинина или коллагена). Первый идентифицированный связывающий сайт для интегринов определяется специфическим трипептидом RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота). Эта последовательность распознается α5β1-интегрином и αv-содержащими интегринами. Различные зонды, несущие RGD эпитоп, тестировались для таргетинга интегринов в нескольких клинических исследованиях.

При адгезии к ЕСМ интегрины объединяются на клеточной мембране и формируют структуры, называемые фокальными адгезиями, которые дополнительно задействуют сигнальные и адаптерные протеины. Связывание интегринов с ECM, облегчаемое адаптерными протеинами, с цитоскелетом обеспечивает физическую фиксацию, которая влияет на форму и миграционные свойства клеток. Интегрин-опосредованное задействование и активация киназ, таких как киназы фокальной адгезии (FAK), киназы Src семейства или GTPases Ras/Rho семейства, индуцирует сигнальную трансдукцию, известную как сигналинг «снаружи внутрь». Напротив, внутриклеточные сигналы (например, факторы роста или цитокины) могут индуцировать конформационные изменения в интегринов и тем самым модулировать лиганд-связывающую аффинность интегринов с ECM, которое известно как сигналинг «изнутри наружу». Помимо хорошо известной роли интегринов в миграции и инвазии, интегрины также регулируют пролиферацию и выживание клеток и ангиогенез, которые способствуют прогрессированию рака. Интегрины на клеточной поверхности постоянно опрашивают свою микросреду благодаря своей способности связываться с ЕСМ. Лигированные интегрины наделяют клетки выживаемостью, тогда как нелигированные интегрины могут запускать проапоптотические пути. Повышенная выживаемость клеток, инициируемая лигированными интегринами, обеспечивается несколькими механизмами, включая экспрессию Bcl-2 или активацию PI3K-Akt или NF-kappaB сигналинга. Этот процесс также зависит от коммуникации между интегрином и путями ростовых факторов. Напротив, нелигированные интегрины могут инициировать активацию каспазы-8 и апоптоз, который не блокируется Bcl-2. Таким образом, интегрины могут, как ни парадоксально, инициировать пути выживания или апоптоза, которые зависят от вовлечения интегринов.

Интегриновая адгезия в канцере и метастазировании

Большое разнообразие интегринов в опухолевых клетках связано с прогрессированием рака. Большинство солидных опухолей эпителиального происхождения экспрессируют интегрины на клеточной поверхности (рис. 1). Однако экспрессия интегрина может сильно варьировать между нормальными эпителиальными клетками и клетками злокачественной карциномы. В частности, интегрины avb3 и avb6 высоко экспрессируются в некоторых опухолях, в то время как их присутствие в эпителиальных клетках незначительно. Корреляция между экспрессией интегрина и выживаемостью больного раком была оценена во многих типах рака, как обсуждалось в другом месте. Например, экспрессия интегрина avb3 коррелирует с плохим прогнозом при многих видах рака, включая рак молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы и яичников.

Заселение опухолевыми клетками «метастатической ниши» в определенной ткани, по меньшей мере, частично зависит от взаимодействия между опухолевыми клетками и доступным ECM. Таким образом, уникальные особенности связывания интегринов могут определять способность опухолевых клеток колонизировать различные ткани и, таким образом, служить критическим фактором хоминга, способствующим метастазированию. Чувствительность некоторых тканей к метастазированию связана с наличием в этих местах специфических ЕСМ протеинов. Например, тенасцин С является лигандом для β1 и β3 интегринов и присутствует в метастатической нише легких, что ведет к метастазированию молочной железы в этот орган. Ламинин представляет собой другой ЕСМ протеин, присутствующий в легких, который распознается интегринами α6β4 или α6β1, экспрессируемыми как на опухолевых клетках, так и на тромбоцитах. αvβ3 и α4β1 интегрины, экспрессируемые на опухолевых клетках, играют ключевую роль в метастазировании в кости, где они обеспечивают адгезию опухолевых клеток к ECM протеинам, таким как остеопонтин или коллаген I типа. Повышенная экспрессия интегринов α4β1 на меланомных клетках позволяет связываться с VCAM1 на активированных эндотелиальных клетках лимфатических сосудов, способствуя тем самым метастазированию в лимфатические узлы. Хотя экспериментальные данные связывают экспрессию интегринов с тканеспецифическим метастатическим заселением опухолевых клеток, вопрос о том, как опухолевые клетки достигают ЕСМ, который обычно недоступен из просвета кровеносных сосудов, остается открытым.

Интегрины из опухолевой микросреды способствуют прогрессированию рака

Опухолевая микросреда состоит из множества клеток, где костный мозг-дериватные миелоидные клетки представляют основную популяцию клеток практически при любом типе рака. Экспрессия α4β1 интегрина (также известного как VLA-4) на костный мозг-дериватных клетках  обеспечивает их задействование в опухолевую микросреду. Перестройка эндотелия в растущей опухоли индуцирует экспрессию VCAM и клеточного фибронектина, которые способствует интегрин-базисной адгезии костный мозг-дериватных миелоидных клеток. Кроме того, VLA-4-драйверное задействование моноцитарных клеток к активированному эндотелию, обычно наблюдаемую в растущей опухоли и в метастатических областях, способствует ангиогенезу. Вовлеченность тромбоцитов в метастазирование опухоли уже описана. Отдельно от начальных P-селектин-зависимых взаимодействий, αIIbβ3 интегрин на тромбоцитах облегчает взаимодействия опухолевых клеток с тромбоцитами. Механистически ECM протеины, такие как фибриноген, служат мостиком для αIIbβ3 интегрин-зависимой адгезии тромбоцитов и опухолевый αvβ3 интегрин-опосредуемого взаимодействия. Это взаимодействие способствует фиксации эмбола опухолевых клеток, что ведет к метастазированию. Опухоль-активированные эндотелиальные клетки экспрессируют αvβ3интегрин, который вместе с основным фактором роста фибробластов (bFGF) или фактором некроза опухоли α (TNF-α) стимулирует ангиогенез. Однако экспрессия αvβ3 на активированных эндотелиальных клетках не является уникальной для опухолей, она наблюдается в различных патофизиологических ситуациях.

Наконец, активированный опухолью эндотелий экспрессирует VCAM1, ICAM, которые служили лигандами для опосредованного интегрином рекрутирования лейкоцитов (Fig. 2). Доминирующими членами семейства интегринов лейкоцитов, способствующими рекрутированию лейкоцитов, приводящими к их экстравазации, являются интегрины b2, например, aLb2 11 CD11a / CD18 или aMb2 ј CD11b / CD18, и b1 интегрины, например a4b1 ј VLA-4. Кроме того, благодаря интегрину-опосредованной твердой адгезии лейкоцитов к VCAM1 и ICAM прямое взаимодействие между aLb2 или aMb2 на эндотелиальных клетках напрямую способствует экстравазации лейкоцитов. Наконец, опухоль-активированный эндотелий экспрессирует VCAM1, ICAM, которые служат лигандами для интегрин-опосредованного задействования лейкоцитов (Fig. 2). Доминирующими членами лейкоцитарного семейства интегринов, способствующеми задействованию лейкоцитов, приводящие к их экстравазации, являются β2 интегрины, например, αLβ2 = CD11a/CD18 или αMβ2 = CD11b/CD18, и β1 интегрины, например α4β1 = VLA-4. Кроме того, благодаря интегрин-опосредованной прочной адгезии лейкоцитов к VCAM1 и ICAM прямое взаимодействие между αLβ2 или αMβ2 на эндотелиальных клетках напрямую способствует экстравазации лейкоцитов.

По аналогии с рецепторами факторов роста, кластеризация интегринов на плазматической мембране прямо регулирует усиление сигнальной трансдукции. Фактически, накапливаются свидетельства кооперативного сигналинга между рецепторами факторов роста/цитокинов и интегринами. Этот процесс далее регулируется другими партнерами по связыванию, такими как галектины. Галектины — это семейство β-галактозид-связывающих лектинов, которые экспрессируются опухолевыми клетками в растворимых формах. Галектины влияют на поведение опухолевых клеток, связываясь с углеводами на рецепторах клеточной поверхности, такими как интегрины, и тем самым способствуют их кластеризации. Экспрессия галектина-1 в клетках карциномы легкого с низким метастатическим потенцталом вызывает их миграцию, инвазивность и метастазирование путем активации интегрина. Кроме того, галектин-3 индуцирует β3  интегрин -опосредованный рост опухоли и лекарственную резистентность. Механистически, αvβ3 интегрины в опухолевых клетка без связывания с лигандом задействуют онкоген KRAS в плазму опухолевых клеток и активируют даун-стрим сигналинг, такой ​​как NF-kB путь, и тем самым способствуют росту опухоли. Таким образом, αvβ3 интегрин необходим и достаточен для инициации опухоли и устойчивости к ингибиторам тирозинкиназных рецепторов в карциномах поджелудочной железы. 

Фиг. 2.  Клеточная адгезия способствует внутрисосудистому выживанию и экстравазации опухолевых клеток. В кровотоке опухолевые клетки взаимодействуют с компонентами крови (например, тромбоцитами, гранулоцитами, моноцитами и эндотелиальными клетками), что в первую очередь опосредуется адгезией селектинов к измененным гликановым структурам (муцинам карцином), представленным на поверхности опухолевых клеток. Взаимодействие тромбоцитов с опухолевыми клетками прямо облегчается P-селектином и опосредовано через связывание интегрином тромбоцитов и опухолевых клеток с внеклеточными компонентами (например, фибронектином). «Окутывание» тромбоцитами опухолевых клеток защищает последние от иммунных реакций и способствует повышению мобильности опухолевых клеток. Взаимодействия опухолевых клеток с лейкоцитами обеспечивается L-селектином или интегрином. Адгезия между эндотелиальными и опухолевыми клетками может инициировать активацию эндотелия через E-селектин или адгезивные молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (IgCAM), таких как ICAM или VCAM, которые распознаются интегринами на опухолевых клетках. Результирующее увеличение проницаемости сосудов связано со специфическими перестройками цитоскелетна в эндотелиальных клетках и ослаблением соединений между эндотелиальными клетками. Хотя опухолевые клетки могут мигрировать через эндотелий индивидуально, трансэндотелиальная миграция опухолевых клеток значительно усиливается моноцитами. Кроме того, взаимодействия между опухолевыми и эндотелиальными клетками через адгезивные молекулы контактов (junction adhesion molecules, JAM) дополнительно модулируют экстравазацию опухолевых клеток.

В заключение важно подчеркнуть, что определенные интегрины могут влиять на самые разные аспекты прогрессирования рака. В то время как нелигированный αvβ3 интегрин промотирует стволовая клетка опухоли-подобные свойства, его связывание с ECM стимулирует инвазивность и пролиферацию клеток. Таким образом, роль интегринов в биологии рака зависит от конкретных сигналов, присутствующих в опухолевой микросреде.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Top.Mail.Ru