Новые биологические принципы метастазирования

Emerging biological principles of metastasis

Arthur W. Lambert, Diwakar R. Pattabiraman and Robert A. Weinberg

Cell, Volume 168, Issue 4, p670–691, 2017

doi: 10.1016/j.cell.2016.11.037

Введение

Число отличительных раковых заболеваний, развивающихся у людей, превышает 200, отражая различия в клетках происхождения, приобретенных соматических мутациях, вариабельно измененных транскрипционных сетях и влиянии локальных тканевых микросредах. Предпринимались попытки свести эту сложность к унифицированному набора организационных принципов, называемых признаками рака (Hanahan and Weinberg, 2000, 2011). Несмотря на значительные успехи в изучении, диагностике и лечении рака, подавляющее большинство пациентов с прогрессирующим метастатическим заболеванием имеют терминальную стадию болезни, которая, за редким исключением, некурабельна при современных схемах лечения. Иными словами, подавляющее большинство канцер-ассоциированных смертей (около 90%), вызвано метастазированием, а не первичными опухолями.

Распространение раковых клеток из первичных опухолей и последующее формирование новых опухолевых колоний в отдаленных тканях представляет мультиэтапный процесс, известный как каскад инвазии-метастазирования. Эта последовательность реакций включает локальную инвазию первичных опухолевых клеток в окружающие ткани; интравазацию этих клеток в систему кровообращения и выживание в кровотоке; остановку и экстравазацию через стенки сосудов в паренхиму отдаленных тканей; формирование микрометастатических колоний в этой паренхиме; и последующую пролиферацию микроскопических колоний в явные, клинически выявляемые метастатические поражения, этот последний процесс называется колонизацией.

Диссеминация карциномных клеток

Процесс диссеминации включает начальные шаги инвазия-метастатического каскада, которые позволяют клеткам злокачественной опухоли приобретать черты, наделяющие их способностью покидать первичный очаг и мигрировать в отдаленные ткани (фигура 1A). Одним из наиболее важных процессов, обеспечивающих эти этапы, является клеточно-биологическая программа, называемая эпителиально-мезенхимальный транзит (EMT), утилита развития, которая используется в процессе эмбриогенеза (и у взрослых для заживления эпителиальных тканей) и карциномными клетками , наделяя их множеством злокачественных признаков, связанных с потерей эпителиальных свойств и приобретением вместо них определенных мезенхимальных признаков.

Эпителиально-мезенхимальный транзит

Программа EMT наделяет  эпителиальные клетки, как нормальные, так и опухолевые, свойствами, которые имеют решающее значение для инвазии и метастазирования, в частности, повышенной подвижностью, инвазивностью и способностью деградировать компоненты внеклеточного матрикса (ECM). На самом деле, EMT — это группа клеточно-биологических программ, которые имеют общие черты, но различаются по определенным критическим деталям, в зависимости от участка ткани, степени злокачественности и контекстуальных сигналов, воспрнимаемых отдельными опухолевыми клетками. Эти сложные программы организуются и координируются рядом основных EMT-индуцирующих факторов транскрипции (EMT-TF), в частности Snail, Slug, Twist и Zeb1. Также были описаны другие TF, способные индуцировать компоненты EMT программы (например, Zeb2, Foxc2, Prrx1, среди прочих), но их роль в патогенезе рака остается менее исследованной.  Хотя традиционные модели онкогенеза предполагают, что метастазирование является поздним событием в ходе многоэтапного прогрессирования опухоли, некоторые исследования показали, что приобретение EMT-ассоциированных черт и процесс диссеминации могут на самом деле происходить относительно рано, что может наблюдаться даже в предраковых поражениях.

Рисунок 1. Диссеминация раковых клеток. (A) Распространение карциномных клеток осуществляется двумя механизмами: диссеминация единичными клетками благодаря EMT (серая стрелка) или диссеминация опухолевых кластеров (коллективная, черная стрелка).  Лидирующие клетки опухолевых кластеров также подвергаются определенным фенотипичным изменениям, ассоциированным с EMT. (B) Эпителиальный статус может определятся как статус по умолчанию; когда клетки подвергаются EMT, они проходят последовательный ряд эпигенетических состояний, показанных здесь как энергетические источники, и каждое состояние смещается к большему мезенхимальному фенотипу, представляющий более высокий энергетический статус. (C) Однако барьеры между состояниями, изображаемыми здесь вновь как энергетические ключи, могут быть относительно низкими, что ведет к значительной спонтанной взаимоконверсии между состояниями, что проявляется как фенотипическая пластичность.

Далее буду добавлять текст ежедневно

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *