17. Почечно-клеточная карцинома (RCC)

The American Cancer Society’s Oncology in Practice: clinical management (2018)

Edited by American Cancer Society


Заболеваемость и смертность

Статистические данные представлены Национальной программой по надзору, эпидемиологии и конечным результатам Национального института рака (National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) для категории «рак почек и почечной лоханки (renal pelvis)» [1].

Заболеваемость раком почек и почечной лоханки, в целом, основывается на случаях, диагностированных с 2009 по 2013 год, составляет приблизительно 15,6 на 100 000 мужчин и женщин в год. В течение этого времени возраст-скорректированная смертность составляла 3,9 на 100 000 в год. За период с 1997 по 2008 год заболеваемость повысиласть в среднем на 3,2% в год (в основном в результате лучшей выявляемости бессимптомных опухолей с помощью диагностической визуализации за этот период) и оставался стабильным с 2008 по 2013 год (последний год с доступными данными о заболеваемости). Смертность от рака почки и почечной лоханки снижалась в среднем на 0,7% в год с 1995 по 2013 год.

Прижизненный риск развития рака почки и почечной лоханки составляет ~1,6%.

По данным Американского онкологического общества (American Cancer Society), в США ежегодно диагностируется около 63 990 новых раковых заболеваний почек и почечной лоханки (3,8% диагнозов рака) и наблюдаются примерно 14 400 смертей от этих видов рака (2,4% от канцерной летальности). Это шестой по распространенности рак у мужчин и десятый у женщин [2].

Эти статистические данные в значительной степени отражают данные почечно-клеточной карциномы (RCC), которые являются наиболее распространенным раком почек и почечной лоханки. Остальная часть этой главы посвящена RCC.

Факторы риска

Курение сигарет

Курение сигарет тесно связано с RCC. По оценкам, около 20-30% опухолей почек приходится на долю курильщиков [3, 4]. Существует также очевидный дозозависимый риск (в 2 раза у мужчин и в 1,6 раза у женщин) у тяжелых курильщиков (более 21 сигареты в день) [5]. Отказ от курения демонстрирует снижение риска с 15-30%-ным уменьшением риска через 10-15 лет после прекращения курения [4]. Секонд-хенд и средовой табачный дым также ассоциирован с повышенным риском RCC [6, 7].

Ожирение

Ожирение близко ассоциировано с RCC в нескольких случай-контроль и когортных исследованиях [8-11]. Увеличение индекса массы тела (BMI) и повышение веса в раннем и среднем возрасте также сильно коррелируют с RCC [2, 11]. Около 30% RCC можно связать с ожирением [4, 10].

Гипертензия

Гипертензия — хорошо установленный фактор риска для RCC. Плохо контролируемая артериальная гипертензия увеличивает риск, а хорошо контролируемая гипертония показывает снижение риска [12, 13]. Эпидемиологические данные указывают на гипертонию, а не на антигипертензивные препараты, связанные с риском RCC [13].

Терминальная стадия болезни почки / Приобретенная кистозная болезнь почки

Индивидуумы с терминальной стадией болезни почки (end-stage renal disease, ESRD) имеют повышенную заболеваемость RCC и риск повышается с увеличением продолжительности диализа [14]. Хроническое заболевание почки 3 и 4 стадии также может быть связано с RCC [15, 16]. Приобретенное кистозное заболевание почек ассоциировано с хроническим заболеванием почек и ESRD и несет повышенный риск развития RCC [17]. Приобретенное кистозное заболевание в нативных почках пациентов с трансплантацией также наделяет значительным риском [18].

Другие факторы

Наблюдается высокий инцидент RCC у афроамериканцев, но не соответствующее увеличение смертности, что указывает на менее агрессивное течение болезни [19]. В некоторых исследованиях пища, богатая фруктами, овощами и волокнами, демонстрировала защитный эффект, но данные не являются окончательными [20, 21]; кроме того, не было показано, что богатое белками питание повышает риск [22]. Использование алкоголя не является фактором риска, и умеренное потребление может быть защитным [23].

Кисты почки

Ренальные кисты являются приобретенными поражениями почек, заболеваемость которыми возрастает с возрастом [24]. До трети лиц старше 50 лет имеют кисты при визуализационном обследовании [19, 24, 25]. Кисты классифицируются, используя CT образы, согласно классификации Босняк (Bosniak), которая рассматривает толщину стенки кисты, наличие перегородок, кальцификацию и усиление на CT сканах. Кисты I категории представляют собой простые кисты без перегородок, утолщения стенки или кальцификации. Кисты II категории имеют несколько тонких перегородок и мелкие кальцификаты в стенке или перегородках. Кисты I и II категории являются доброкачественными, и никаких последующих действий не требуют. Категория IIF (F для follow-up) кисты имеют множественные перегородки и толстые кальцификаты без усиления на CT сканах. Они нуждаются в последующем наблюдении с CT-сканированием через 3, 6, 12 месяцев, а затем ежегодно [26]. Кисты III категории имеют множественные перегородки, толстые кальцификаты и усиление на CT. Они обладают высоким злокачественным потенциалом и нуждаются в хирургическом лечении, хотя некоторые из них могут быть доброкачественными. Кисты IV категории представляют злокачественные поражения и имеют мягкотканевой компонент в дополнение к свойствам кист III категории [27].

Поликистозная болезнь почек (аутосомно-доминантная/аутосомно-рецессивная) — наследственные кистозные заболевания почек. Эти пациенты имеют высокий инцидент RCC относительно общей популяции [28].

Генетические предрасположенности

Около 2-3% случаев являются семейными, в основном связанными с аутосомно-доминантными синдромами, такими как Фон Гиппел-Линдау (Von Hippel-Lindau, VHL) [29]. Наследованные формы RCC, проявляющиеся в более раннем периоде жизни, обычно проявляются двусторонним поражением почек и другими системными процессами в качестве части синдрома. Пациенты имеют наследуемый дефект в одном аллеле и презентуют симптоматику после «второго удара» в другом аллеле. Другие аутосомно-доминантные состояния, связанные с развитием RCC, включают туберозный склероз, синдром Бритта Хогг-Дубе (Britt Hogg–Dube) и наследственную папиллярную RCC [30].

Гистопатология и молекулярная патология RCC

Светло-клеточная RCC составляет 75% всех RCC; папиллярная (10-15%) и хромофобная (5%) являются вторым и третьим по распространенности типами RCC [29, 31]. Большая часть понимания молекулярной основы для RCC происходит от знания VHL синдрома. VHL пациенты имеют мутацию на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). Кодируемый VHL протеин участвует в убиквинировании и деградации гипоксия-индуцибельного фактора (hypoxia inducible factor, HIF). HIF является кислород-контролируемым транскрипционным фактором, таким образом, играя роль в экспрессии генов. Повышенная активность HIF, среди прочего, промотирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) и ангиогенез. Большинство пациентов со спорадическими (ненаследственными) светло-клеточными RCC приобретают дефекты в обоих VHL аллелях с 3p делецией и инактивацией VHL [32]. Кроме изменения в 3p, также наблюдаются изменения в хромосомах 6, 8, 9 и 14 [31]. Генетические альтерации папиллярных RCC включают трисомию хромосомы 7, 17 и утрату Y-хромосомы [31, 33]. В наследственной папиллярной RCC изменен протоонкоген MET на 7q [31]. Хромофобная RCC имеет лучший прогноз с низкой тенденцией к прогрессированию и метастазированию. Генетические изменения, наблюдаемые в хромофобной RCC, включают моносомии хромосом 1, 2, 6, 10, 13 и 17 [31].

Клиническая картина

Медианный возраст на момент диагноза RCC составляет приблизительно 60 лет. Пациенты могут демонстрировать локальные или системные симптомы. Очень немногие пациенты в настоящее время показывают классическую триаду в виде болей в боку, гематурии и боли в животе. Гематурия наблюдается примерно у 10% пациентов, триада еще реже [34]. Системные симптомы могут быть аттрибутом паранеопластических синдромов, ассоциированных с этим заболеванием. Гиперкальциемия, гипертония, полицитемия и синдром Штауффера (Stauffer) (дисфункция печени) являются некоторыми паранеопластическими синдромами, ассоциированными с RCC [35]. Тем не менее, большинство пациентов бессимптомны, и болезнь является случайной находкой КТ или другой визуализационной модальности.

Визуализация

С повышением использования медицинской визуализации случайное выявление ренальных образований встречается часто. Мультидетекторная CТ — золотой стандарт визуализации небольших ренальных масс с чувствительностью> 90%. MRI может использоваться для пациентов с аллергией на йодсодержащий контраст и когда CT снимки неоднозначны (рисунок 17.1). Современные стандарты визуализации включают предконтрастные и постконтрастные снимки для поиска очагов поражения почек и оценивая их насыщенность. Артериальные и урографические фазы могут помочь в хирургическом планировании определь вовлечение сосудистой сети и уринарной коллекторной системы. CT изображения могут также помочь в выявлении величины инвазивности, вовлечения лимфатических узлов и региональных или отдаленных метастазов. Усиление определяется как повышение затухания не менее 15-20 единиц Хаунсфилда (HU) [36].

Около 20% почечных масс, удаленных хирургическим путем, являются доброкачественными. Частота доброкачественных опухолей увеличивается с меньшими размерами [37]. Эти доброкачественные опухоли чаще всего представлены ангиомиолипами и онкоцитомами [32]. Онкоцитомы – гиперваскулярные опухоли и рентгенографически подобны RCC; ангиомиолипомы можно отличить от RCC наличием жировых масс на CT.

Стадийность и градация

Клиническая стадийность определяется методами визуализации и базируется на American Joint Committee on Cancer TNM system (Таблица 17.1). В 8-м издании руководства American Joint Cancer Committee Staging учитываются данные о смертности, основанные на наблюдаемых характеристиках опухоли, включая размер опухоли, локальную инвазию, распространение на региональные лимфатические узлы и вовлечение венозной системы [38].

Рисунок 17.1. Скан компьютерной томографии пациента со светлоклеточной карциномой почки. Левое ренальное образование до (a) и после (b) внутривенного введения контраста. Усиление массы после внутривенного контраста делает ее высоко суггестивной для почечно-клеточной карциномы

Степень злокачественности RCC устанавливается по степени градации ядра по Фурману (Fuhrman), которая учитывает размер и форму ядра [39]. Число ядрышек и агрегации хроматина также влияет на степень. Клетки классифицируются в 1-4, и эта степень имеет важное прогностическое значение, и более высокая злокачественность несет худший прогноз [39, 40].

Менеджмент RCC

Локализованная болезнь

Большинство RCC диагностируется как малые ренальные массы (small renal masses, SRM), классифицируемые как массы менее 4.0 см [41]. Исторически, эти поражения лечат хирургически с радикальной нефрэктомией [42]. Самый серьезный побочный эффект радикальной нефрэктомии — развитие хронического заболевания почек [43, 44]. Помимо потенциала для прогрессирования в ESRD, присутствует также предполагаемый высокий риск сердечно-сосудистых реакций [43, 45]. Однако, с появлением нефрон-сохраняющих модальностей, таких как частичная нефрэктомия и абляционные процедуры, произошло движение в сторону нефрон-сохраняющих процедур, преимущественно у пациентов, нуждающихся в сохранении функции почек. Показания могли быть относительными, такими как при хроническом заболевании почек, или абсолютными, такими как у пациентов с единственной почкой, двусторонними опухолями или трансплантированной почкой.

Современные руководства указывают на частичную нефрэктомию, являющуюся стандартом лечения для опухолей 1 стадии, когда хирургически выполнима [46]. Несмотря на рост числа частичных нефрэктомий, она по-прежнему недостаточно используются. Существует равная или лучшая выживаемость с частичной нефрэктомией для опухолей <4.0 см относительно радикальной нефрэктомией в ретроспективной серии [47]. Однако, недавно сообщенное рандомизированное исследование не показывало преимущества для частичной нефрэктомии, ведя к неопределенности относительно оптимального хирургического подхода для SRM с балансом риска и пользы [48]. Канцер-специфичная и выживательная успешность равны для лапароскопического и с открытого хирургического подхода.

Cryoablation and radiofrequency ablation are two options used in the treatment of SRMs when a patient is a poor surgical candidate and wishes for active treatment. These approaches use a probe inserted into the renal mass to heat or cool the mass and thus kill the cancer cells. There is a higher risk of local recurrence than in surgical procedures [49]. There is a need for long-term surveillance after treatment and biopsies need to be performed before the tumor is ablated to ensure an RCC diagnosis. Surgical intervention is complicated in the event of a recurrence due to fibrosis and scar formation. There are also not well-defined radiographic parameters for ablation success. Finally, for tumors with irregular borders and/or size >3.5 cm, there are increased risks for recurrence [46].

Active surveillance is another modality which is an alternative for patients with short life expectancies or high-risk surgical candidates due to extensive comorbidities. Some retrospective studies have shown active surveillance to have an equivalent efficacy to surgical resection and a viable alternative in the initial and intermediate term [50]. In these studies, SRMs were followed with imaging every 3–6 months. Interventions if needed were delayed and based on the linear and volumetric growth of masses [50, 51]. Tumors showing rapid growth and tumors which grew to be >3.5 cm needed intervention [50]. Patients undergoing active surveillance need to be informed about the risks of progression to incurable metastatic disease, although this has only been reported in a handful of cases [50].

Большие опухоли почек

Опухоли более 7 см и локально инвазивные имеют более высокий злокачественный потенциал. Радикальная нефрэктомия представляет золотой стандарт и может быть куративной для 40-60% этих пациентов [52, 53]. Факторы риска рецидива включают более высокие злокачественность и стадию, наличие некроза опухоли или опухоль-ассоциированные симптомы, плохое общего состояние и лабораторные параметры, включающие анемию или высокую лактатдегидрогеназу [54].

Таблица 17.1. Стадии почечно-клеточной карциномы.

Первичная опухоль (T)
T1a Опухоль ≤4.0 см; ограничена почкой
T1b Опухоль> 4.0 см, но ≤7.0 см; ограничена почкой
T2a Опухоль> 7.0 см, но не> 10.0 см и ограничена почкой
T2b Опухоль> 10.0 см и ограничена почкой
T3a Опухоль распространяется на почечную вену или ее сегментарные ветви, или околопочечный жир и/или жир почечного синуса, но не инвазирует за фасцию Героты (Gerota)
T3b Опухоль распространяется на полую вену ниже диафрагмы
T3c Опухоль распространяется на полую вену выше диафрагмы, или в стенку полой вены
T4 Опухоль инвазирует за фасцию Героты
Региональные лимфатические узлы (N)
N1 Метастазирование в региональные лимфатические узлы
Отдаленный метастаз (M)
M1 Отдаленный метастаз

 

Когда T есть… И N есть… И M есть… Тогда стадийная группа есть
T1 N0 M0 I
T1 N1 M0 III
T2 N0 M0 II
T2 N1 M0 III
T3 N0 M0 III
T3 N1 M0 III
T4 Любой N M0 IV
Любой T Любой N M1 IV

Локально распространенная болезнь включает пациентов, которые имеют инвазию за пределы капсулы почки, инвазию в паранефральный жир, вовлечение надпочечника, венозный тромбоз опухолью и инвазию в стенку полой вены. Агрессивный хирургический подход с локорегиональным контролем предлагает наилучшую возможность лечения. Радикальная нефрэктомия — лечение выбора. Нет убедительных данных о повышении выживаемости от экстенсивной лимфаденэктомии.  Пальпируемые лимфатические узлы во время хирургии и наблюдаемые визуалиционно должны быть удалены [55]. Резекция ипсилатерального надпочечника не показана, если CT образ — нормальный и периоперативные находки не подозрительны для прямого распространения или метастазирования в надпочечник [55, 56].

There are no convincing data for the role of neoadjuvant therapy in RCC. However, neoadjuvant therapy is being explored investigationally is some neoadjuvant settings to shrink masses that are otherwise unresectable and thereby make patients initially denied surgery surgical candidates [57, 58]; and to preserve renal function and allow nephronsparing surgery in patients who require it but are not currently candidates due to tumor anatomy. However, one must balance the risk of deferring surgery and potential disease spread in the time taken to see radiographic improvement, which is usually 2 months [59].

Even with good surgical margins and locoregional control certain patients have a risk for tumor recurrence. Up to 40% of patients can develop recurrent disease [60–64]. Different adjuvant therapies – immunotherapy [65–68], radiation, and hormonal therapy [71] have not historically been found to be helpful. Recent data regarding the role of VEGF-targeting therapy has emerged with conflicting results [72, 73]. One large study did not show benefit of adjuvant therapy, while a more recent, smaller study showed prolongation of disease-free survival with sunitinib. Other ongoing studies will report out soon to hopefully provide further clarity regarding the potential role of adjuvant VEGF-targeted therapy in RCC. Models with prognostic risk factors which predict recurrence risk have been also been established. The most widely used models are the revised Memorial Sloan Kettering Cancer Center nomogram and the modified UCLA Integrated staging system [74]. Predictive models like these take into account factors like pathologic stage, grade, symptoms, performance status, node positivity, vascular invasion, and risk stratify/predict survival.

In metastatic RCC, a multimodal approach which considers cytoreductive nephrectomy, metastatectomy in very select patients, and systemic treatment is the best approach. Randomized trials have shown the benefit of cytoreductive nephrectomy (removing the primary renal tumor in the face of metastatic disease) versus immunotherapy alone in the metastatic setting [75–77]. Those most likely to benefit from cytoreductive nephrectomy include patients with most of the disease burden in the affected kidney, good performance status, good cardiac function, good pulmonary function, and no liver metastases. It is hypothesized that the improved outcomes could be attributed to a decrease in growth factors and cytokines released from the tumor or by decreasing tumor burden, although the exact mechanism of benefit is uncertain [78]. Patient selection for debulking nephrectomy is critical to deliver the benefits of this approach balanced against inherent surgical risks and the resulting delay of initiation of systemic therapy. Ongoing clinical trials are examining the benefits of debulking nephrectomy in the era of modern targeted therapy.

The most common sites of metastases are the lungs (60–75%). regional lymph nodes (60–65%) skeletal (39–40%), and brain (5–7%) [79]. Patients with limited metastases can undergo metasatectomy, although they represent a small minority of cases. Metastatic sites more amenable to resection include solitary lesions, lesions completely resectable, metachronous presentation, a disease-free interval >12 months, and younger age [80].

Системная терапия

Patients who present with metastatic disease or who have recurrent metastases and in whom surgery is not an option will generally undergo systemic treatment. Systemic therapy in metastatic RCC is not generally curative and, given the very diverse and sometime indolent nature of RCC, observation of patients with low-volume, indolent metastatic disease can be considered given the balance of risks and benefits [81]. Prior to 2005, immunotherapy including interferon and interleukin-2 was the standard of care even though response rates and progressionfree survival (PFS) were modest. Since 2005, there have been multiple therapies that have been developed that target the VEGF pathway that have improved outcomes

Certain factors have been shown to independently prognosticate poor outcomes in advanced disease. These are performance status (Karnofsky performance status <80), high lactate dehydrogenase, low hemoglobin, high corrected serum calcium, and time from initial diagnosis to start of therapy <1 year [82]. In addition, an increased platelet count and an increased absolute neutrophil count have also shown to better prognosticate poor outcomes [83]. Individuals are classified as having favorable risk (0 risk factors), intermediate risk (1–2 factors), and poor risk (>2 risk factors). Most of the trials with advanced therapy were performed with patients from the favorable or intermediate risk groups.

Иммунотерапия

Interferon α (IFN-α) and interleukin-2 (IL-2) had been the standard of care until the advent of targeted therapies. IFN-α has been shown to be superior to hormonal therapy [84], chemotherapy [85], and placebo. It has response rates of 6–15% with survival benefit of 3–5 months. It is not used as monotherapy and its current use is limited to first-line therapy in combination with bevacizumab (anti-VEGF antibody). High-dose IL-2 has response rates around 20% with PFS around 3 months. In 7–8% of patients, a durable complete response has been seen [86]. This durable complete response in a small fraction of patients results in occasional high-dose IL-2 use for good/ intermediate prognosis patients with clear cell histology. Otherwise, most other patients receive targeted therapy in the first-line setting. The most common toxicity of high-dose IL-2 is capillary leak syndrome which can result in severe pulmonary, cardiac, and renal toxicity. Because concern regarding risk of capillary leak syndrome limits use of high-dose IL-2 to younger, fitter patients, it is not a viable treatment option for most metastatic RCC patients [87].

A newer therapeutic target is the programmed cell death protein 1 (PD-1) which is a T-cell negative regulator expressed by activated cells. When bound to its receptor, it attenuates the cytotoxic T-cell response. Nivolumab (Opdivo), a monoclonal antibody to PD-1, was shown to improve overall survival when compared to everolimus, in patients who had received prior treatment. Nivolumab also had fewer grade 3 or 4 toxicities and fatigue was its most common adverse effect [88]. Ongoing clinical trials include combination immunotherapy approaches.

Таргетная терапия

Таргетинг VEGF пути (рисунок 17.2)

As noted above, the inherent biology of clear cell RCC includes VHL inactivation, which leads to overexpression of VEGF, thereby driving tumor angiogenesis. Sunitinib was one of the first agents in a family of drugs that target different aspects of the VEGF pathway (Table 17.2). It is a tyrosine kinase inhibitor (TKI) that inhibits the tyrosine kinase portion of VEGFReceptor (VEGF-R) and platelet-derived growth factor (PDGF)-Receptor (PDGF-R). Sunitinib was Food and Drug Administration (FDA) approved in 2006 after showing significant improvement in response rates and later PFS when compared to interferon [89]. Severe side effects include fatigue, diarrhea, hypertension, hand-foot syndrome, neutropenia, and thrombocytopenia. Retrospective analyses have showed that patients who developed hypertension while on sunitinib had better response rates, PFS, and overall survival [90].

Sorafenib is a multiple kinase receptor inhibitor working on VEGF-R and related receptors. It was FDA approved in December 2005, for treatment of patients with advanced RCC. In a phase 3 trial, it was found to increase PFS in patients who had failed previous therapy [91, 92]. Toxicities are similar to those of sunitinib with less fatigue but an increased incidence of hand-foot syndrome.

Pazopanib is a TKI which targets VEGF-R, PDGF-R alpha, and c-KIT. It has been shown to be effective as a first-line agent with clear cell metastatic RCC [93] and was FDA approved in 2009. It was shown to be noninferior in a phase 3 head-to-head trial versus sunitinib and was noted to have lesser incidences of hand-foot syndrome and fatigue. However, there were more liver function test abnormalities seen with pazopanib [94]. The relative risks and benefits of specific drugs for specific patients is not well characterized in metastatic RCC.

Axitinib is a TKI which is an inhibitor of VEGFR1, 2, and 3. Approved by the FDA in 2012, it has been shown to have an improved objective response rate and PFS compared to sorafenib as a second-line therapy for patients who have failed previous therapy [95].

Cabozantinib is a newer TKI which targets VEGFR, MET, and AXL. It has shown to have an improved PFS when compared to everolimus in patients who had disease progression after prior VEGFR-targeted therapy [96].

Bevacizumab is a monoclonal antibody which targets circulating VEGF protein. It has shown to be effective as first-line therapy in combination with IFN-α [97] and was approved by the FDA in 2009. However, the combination of these drugs has side effects including severe fatigue and asthenia, and must be administered parenterally.

Ингибирование мишени рапамицина у млекопитающих

Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) is a key component of intracellular signaling pathways related to cell growth, proliferation, and angiogenesis. In tumorigenesis, the signaling pathways with increased mTOR activity include the phosphoinositide 3 < prime > ‘ kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) pathway. When a cell is stimulated, activated mTOR phosphorylates p70S6 kinase and 4E binding protein. This leads to downstream production of messenger RNAs leading to the production of HIF, c-myc and cyclin D1.

mTOR-inhibiting drugs prevent activation of a multiprotein complex mTORC1 by binding to an intracellular protein FK506 which forms an mTOR inhibitor complex. This prevents the kinase activity of mTORC1. Drugs like temsirolimus and everolimus are similar to rapamycin in that they bind to FK506 thus inhibiting mTORC1.

Рисунок 17.2. Биологические пути и результирующие лечебные мишени в почечно-клеточной карциноме. In conditions of normoxia and normal VHL gene function, von Hippel–Landau protein is the substrate recognition component of an E3 ubiquitin ligase complex that targets hypoxia-inducible factor a (HIFa) for proteolysis. In cellular hypoxia or with an inactivated VHL gene, the VHL protein–HIF interaction is disrupted, leading to stabilization and accumulation of HIF transcription factors. HIF accumulation can also result from activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) through cellular stimuli and the phosphoinositide 3-kinase (Pl3K)/Akt (protein kinase) pathway. mTOR phosphorylates and activates p70S6 kinase (p70S6K) leading to enhanced translation of certain proteins, including HIF. Activated mTOR also phosphorylates 4E binding protein-1 (4E-BP1), promoting dissociation of this complex and allowing eukaryotic initiation factor-4 subunit E (elF-4E) to stimulate an increase in the translation of mRNAs that encode cell-cycle regulators such as c-myc and cyclin D1. Activated HIF translocates into the nucleus and leads to transcription of a large range of hypoxia-inducible genes, including vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet-derived growth factor (PDGF). These ligands bind to their cognate receptors present on the surface of endothelial cells, leading to cell migration, proliferation, and permeability. Temsirolimus/everolimus bind to FK506-binding protein (FKBP), and the resultant protein–drug complex inhibits the kinase activity of the mTOR complex 1 (mTORC1). Bevacizumab is a VEGF ligand-binding antibody. Sunitinib, sorafenib, pazopanib, and axitinib are small molecule inhibitors of the VEGF receptor (VEGFR) and PDGF receptor (PDGFR) tyrosine kinases. PTEN, phosphatase and tensin homologue. Pro, proline. Ub, ubiquitin.

Temsirolimus is used as first-line therapy in poor prognosis RCC including nonclear cell phenotypes [98]. It is a prodrug that gets converted to rapamycin in vivo. Temsirolimus demonstrated a PFS and an overall survival advantage compared to interferon as front-line therapy in patients with multiple poor risk features. Known side effects include rash, peripheral edema, hyperglycemia, and hyperlipidemia. Interstitial pneumonitis has also been seen with this drug.

Everolimus is an oral mTOR inhibitor that is used in refractory patients who have failed prior VEGF directed therapy. It was FDA approved in 2009 after showing an improvement in PFS compared to placebo [99].

Паллиативная терапия

Лучевая терапия, хотя нешироко используемая для RCC, может играть роль в менеджменте метастазов в головной мозг, компрессии спинного мозга и симптоматических метастазов в кости. Золендроновая кислота (бисфосфонат) редуцирует инцидент и задерживает начало скелет-ассоциированных реакций, подобных компрессии спинного мозга, и патологических переломов костей при солидных опухолях, хотя только небольшая когорта RСC пациентов была включена в начальные клинические исследования [100]. Деносумаб, моноклональное антитело, ингибирующее RANK-лиганд, столь же эффективно в лечении скелетных метастазов [101, 102]. Клиническая полезность кость-таргетной терапии и безопасность комбинированной терапии таргетными агентами требуются дальнейшего изучения.

Наблюдение и выживаемость

Using data from SEER, patients with kidney cancer have a 5-year survivability of 91.7% for localized disease, 64.2% for regional disease, and 12.3% for distant disease [1]. While no follow-up plan can be generalized to every individual, National Comprehensive Cancer Network guidelines suggest that post initial treatment, patients with RCC stage 1–3 follow up at least every 6 months for the first 2 years and then annually for 5 years. Imaging can be performed at 2–6 month intervals and should include scans of the chest, abdomen +/pelvis [103]. For metastatic disease no guidelines exist on follow-up protocols and as such, follow-up has to be individualized based on therapy and response to therapy.

Таблица 17.2. Обзор клиническых исследований 3 фазы, ведущих к одобрению таргетных терапий почечно-клеточной карциномы.

HFS, hand-foot syndrome; LFT, liver function test; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.

In limited disease, long-term side effects of therapy are related to radical nephrectomy. The development of chronic kidney disease and an increased risk of ESRD are the most serious long-term side effects. In metastatic disease, the mainstay of therapy is targeted therapies. Since targeted therapies have only been around for the past decade, there is a paucity of data on their long-term effects.

Будущие направления

At present, the appropriate initial therapy and sequence of therapy has not been identified due to the general lack of comparative data and prospective trials. Finding better therapeutic targets in nonclear cell RCC is also a challenge. Identifying biomarkers which will help better risk-stratify patients and predict response to certain therapies could pave the way for ‘personalized medicine’ and ensure better outcomes.

Литература

1 Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds) SEER Cancer Statistics Review, 1975–2013, National Cancer Institute. Bethesda, MD. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/, based on November 2015 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2016.

2 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017;67(1):1–24.

3 McLaughlin JK, Lindblad P, Mellemgaard A, et al. International renal-cell cancer study. I. Tobacco use. Int J Cancer 1995;60(2):194–8.

4 Lipworth L, Tarone RE, McLaughlin JK. The epidemiology of renal cell carcinoma. J Urol 2006;176(6):2353–8.

5 Hunt JD, van der Hel OL, McMillan GP, Boffetta P, Brennan P. Renal cell carcinoma in relation to cigarette smoking: meta-analysis of 24 studies. Int J Cancer 2005;114(1):101–8.

6 Theis RP, Dolwick Grieb SM, Burr D, Siddiqui T, Asal NR. Smoking, environmental tobacco smoke, and risk of renal cell cancer: a population-based case-control study. BMC Cancer 2008;8:387–2407–8–387.

7 Hu J, Ugnat AM, Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group. Active and passive smoking and risk of renal cell carcinoma in Canada. Eur J Cancer 2005;41(5):770–8.

8 Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371(9612):569–78.

9 Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Body size and renal cell cancer incidence in a large US cohort study. Am J Epidemiol 2008;168(3):268–77.

10 Bergstrцm A, Hsieh C, Lindblad P, et al. Obesity and renal cell cancer – a quantitative review. Br J Cancer 2001;85(7):984–90.

11 Leiba A, Kark JD, Afek A, et al. Adolescent obesity and paternal country of origin predict renal cell carcinoma: a cohort study of 1.1 million 16 to 19-year-old males. J Urol 2013;189(1):25–9.

12 Chow WH, Gridley G, Fraumeni JF, Jr, Jarvholm B. Obesity, hypertension, and the risk of kidney cancer in men. N Engl J Med 2000;343(18):1305–11.

13 Shapiro JA, Williams MA, Weiss NS, et al. Hypertension, antihypertensive medication use, and risk of renal cell carcinoma. Am J Epidemiol 1999;149(6):521–30.

14 Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Cancers of the kidney and urinary tract in patients on dialysis for end-stage renal disease: analysis of data from the United States, Europe, and Australia and New Zealand. J Am Soc Nephrol 2003;14(1):197–207.

15 Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Association of CKD and cancer risk in older people. J Am Soc Nephrol 2009;20(6):1341–50.

16 Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Cancer-specific mortality in chronic kidney disease: longitudinal follow-up of a large cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(5):1121–8.

17 Truong LD, Krishnan B, Cao JT, Barrios R, Suki WN. Renal neoplasm in acquired cystic kidney disease. Am J Kidney Dis 1995;26(1):1–12.

18 Satoh S, Tsuchiya N, Habuchi T, et al. Renal cell and transitional cell carcinoma in a Japanese population undergoing maintenance dialysis. J Urol 2005;174(5):1749–53.

19 Lipworth L, McLaughlin JK, Tarone RE, Blot WJ. Renal cancer paradox: higher incidence but not higher mortality among African-Americans. Eur J Cancer Prev 2011;20(4):331–3.

20 Rashidkhani B, Lindblad P, Wolk A. Fruits, vegetables and risk of renal cell carcinoma: a prospective study of Swedish women. Int J Cancer 2005;113(3):451–5.

21 Daniel CR, Park Y, Chow WH, et al. Intake of fiber and fiber-rich plant foods is associated with a lower risk of renal cell carcinoma in a large US cohort. Am J Clin Nutr 2013;97(5):1036–43.

22 Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Fruits and vegetables and renal cell carcinoma: findings from the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Int J Cancer 2006;118(12):3133–9.

23 Lee JE, Hunter DJ, Spiegelman D, et al. Alcohol intake and renal cell cancer in a pooled analysis of 12 prospective studies. J Natl Cancer Inst 2007;99(10):801–10.

24 Laucks SP, Jr, McLachlan MS. Aging and simple cysts of the kidney. Br J Radiol 1981;54(637):12–14.

25 Tada S, Yamagishi J, Kobayashi H, Hata Y, Kobari T. The incidence of simple renal cyst by computed tomography. Clin Radiol 1983;34(4):437–9.

26 Eknoyan G. A clinical view of simple and complex renal cysts. J Am Soc Nephrol 2008;20(9):1874–6.

27 Israel GM, Bosniak MA. An update of the Bosniak renal cyst classification system. Urology 2005;66(3):484–8.

28 Gabow PA, Bennett WM. Renal manifestations: complication management and long-term outcome of autosomal dominant polycystic kidney disease. Semin Nephrol 1991;11(6):643–52.

29 Linehan WM, Walther MM, Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 2003;170(6):2163–72.

30 Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Zbar B, Linehan WM. Hereditary renal cancers. Radiology 2003;226(1):33–46.

31 Zambrano NR, Lubensky IA, Merino MJ, Linehan WM, Walther MM. Histopathology and molecular genetics of renal tumors toward unification of a classification system. J Urol 1999;162(4):1246–58.

32 Cairns P. Renal cell carcinoma. Cancer Biomark 2010;9(1–6):461–73.

33 Kovacs G, Fuzesi L, Emanual A, Kung HF. Cytogenetics of papillary renal cell tumors. Genes Chromosomes Cancer 1991;3(4):249–55.

34 Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 1998;51(2):203–5.

35 Palapattu GS, Kristo B, Rajfer J. Paraneoplastic syndromes in urologic malignancy: the many faces of renal cell carcinoma. Rev Urol 2002;4(4):163–70.

36 Kang SK, Chandarana H. Contemporary imaging of the renal mass. Urol Clin North Am 2012;39(2):161–70.

37 Schachter LR, Cookson MS, Chang SS, et al. Second prize: frequency of benign renal cortical tumors and histologic subtypes based on size in a contemporary series: what to tell our patients. J Endourol 2007;21(8):819–23.

38 Amin M, Greene FL, Edge S, et al. (eds) AJCC Cancer Staging Manual, 8th edn. New York: Springer, 2017.

39 Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6(7):655–63.

40 Bretheau D, Lechevallier E, de Fromont M, et al. Prognostic value of nuclear grade of renal cell carcinoma. Cancer 1995;76(12):2543–9.

41 Kane CJ, Mallin K, Ritchey J, Cooperberg MR, Carroll PR. Renal cell cancer stage migration. Cancer 2008;113(1):78–83.

42 Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1969;101(3):297–301.

43 Huang WC, Levey AS, Serio AM, et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2006;7(9):735–40.

44 McKiernan J, Simmons R, Katz J, Russo P. Natural history of chronic renal insufficiency after partial and radical nephrectomy. Urology 2002;59(6):816–20.

45 Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C. Chronic Kidney Disease And The Risks Of Death, Cardiovascular Events, And Hospitalization. N Engl J Med 2004;351(13):1296–305.

46 Campbell SC, Novick AC, Belldegrun A, et al. Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol 2009;182(4):1271–9.

47 Weight CJ, Lieser G, Larson BT, et al. Partial nephrectomy is associated with improved overall survival compared to radical nephrectomy in patients with unanticipated benign renal tumours. Eur Urol 2010;58(2):293–8.

48 Van Poppel H, Da Pozzo L, Albrecht W, et al. A prospective, randomised EORTC Intergroup Phase 3 Study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;59(4):543–52.

49 Kunkle DA, Egleston BL, Uzzo RG. Excise, ablate or observe: the small renal mass dilemma—a meta-analysis and review. J Urol 2008;179(4):1227–34.

50 Patel N, Cranston D, Akhtar MZ, et al. Active surveillance of small renal masses offers short-term oncological efficacy equivalent to radical and partial nephrectomy. BJU Int 2012;110(9):1270–5.

51 Smaldone MC, Kutikov A, Egleston BL, et al. Small renal masses progressing to metastases under active surveillance. Cancer 2012;118(4):997–1006.

52 Blute ML, Leibovich BC, Lohse CM, Cheville JC, Zincke H. The Mayo Clinic experience with surgical management, complications and outcome for patients with renal cell carcinoma and venous tumour thrombus. BJU Int 2004;94(1):33–41.

53 Margulis V, Sбnchez-Ortiz RF, Tamboli P, et al. Renal cell carcinoma clinically involving adjacent organs. Cancer 2007;109(10):2025–30.

54 Lane BR, Kattan MW. Prognostic models and algorithms in renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2008;35(4):613–25.

55 Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. Eur Urol 2010;58(3):398–406.

56 Lane BR, Tiong HY, Campbell SC, et al. Management of the adrenal gland during partial nephrectomy. J Urol 2009;181(6):2430–6; discussion 2436–7.

57 Thomas AA, Rini BI, Stephenson AJ, et al. Surgical resection of renal cell carcinoma after targeted therapy. J Urol 2009;182(3):881–6.

58 Rini BI, Garcia J, Elson P, Wood L, et al. The effect of sunitinib on primary renal cell carcinoma and facilitation of subsequent surgery. J Urol 2012;187(5):1548–54.

59 Timsit M, Albiges L, Mйjean A, Escudier B. Neoadjuvant treatment in advanced renal cell carcinoma: current situation and future perspectives. Exp Rev Anticancer Ther 2012;12(12):1559–69.

60 Zisman A, Pantuck AJ, Chao D, et al. Reevaluation of the 1997 TNM classification for renal cell carcinoma: T1 and T2 cutoff point at 4.5 rather than 7 cm better correlates with clinical outcome. J Urol 2001;166(1):54–8.

61 Sorbellini M, Kattan MW, Snyder ME, et al. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2005;173(1):48–51.

62 Kim SP, Crispen PL, Thompson RH, et al. Assessment of the pathologic inclusion criteria from contemporary adjuvant clinical trials for predicting disease progression after nephrectomy for renal cell carcinoma. Cancer 2012;118(18):4412–20.

63 Levy DA, Slaton JW, Swanson DA, Dinney CP. Stage specific guidelines for surveillance after radical nephrectomy for local renal cell carcinoma. J Urol 1998;159(4):1163–7.

64 Crispen PL, Boorjian SA, Lohse CM, Leibovich BC, Kwon ED. Predicting disease progression after nephrectomy for localized renal cell carcinoma: the utility of prognostic models and molecular biomarkers. Cancer 2008;113(3):450–60.

65 Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U, et al. Adjuvant treatment with interleukin-2and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br J Cancer 2005;92(5):843–6.

66 Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, et al. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. J Clin Oncol 2003;21(16):3133–40.

67 Messing EM, Manola J, Wilding G, et al. Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group/ Intergroup trial. J Clin Oncol 2003;21(7):1214–22.

68 Pizzocaro G, Piva L, Colavita M, et al. Interferon adjuvant to radical nephrectomy in Robson stages II and III renal cell carcinoma: a multicentric randomized study. J Clin Oncol 2001;19(2):425–31.

69 Peeling WB, Mantell BS, Shepheard BGF. Post-operative irradiation in the treatment of renal cell carcinoma. Br J Urol 1969;41(1):23–30.

70 Kjaer M, Frederiksen PL, Engelholm S. Postoperative radiotherapy in stage II and III renal adenocarcinoma. A randomized trial by the Copenhagen renal cancer study group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13(5):665–72.

71 Pizzocaro G, Piva L, Di Fronzo G, et al. Adjuvant medroxyprogesterone acetate to radical nephrectomy in renal cancer: 5-year results of a prospective randomized study. J Urol 1987;138(6):1379–81.

72 Haas NB, Manola J, Uzzo RG, et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 2016;387(10032):2008–16.

73 Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016;375(23):2246–54.

74 Zisman A, Pantuck AJ, Wieder J, et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(23):4559–66.

75 Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171(3):1071–6.

76 Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001;345(23):1655–9.

77 Mickisch G, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):966–70.

78 Rini BI, Campbell SC. The evolving role of surgery for advanced renal cell carcinoma in the era of molecular targeted therapy. J Urol 2007;177(6):1978–84.

79 Ljungberg B, Landberg G, Alamdari FI. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy. Scand J Urol Nephrol 2000;34(4):246–51.

80 Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C, et al. Resection of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1998;16(6):2261–6.

81 Rini BI, Dorff TB, Elson P, et al. Active surveillance in metastatic renal-cell carcinoma: a prospective, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(9):1317–24.

82 Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(1):289–96.

83 Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factortargeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009;27(34):5794–9.

84 Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet 1999;353(9146):14–17.

85 Pyrhonen S, Salminen E, Ruutu M, et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 1999;17(9):2859–67.

86 McDermott DF, Regan MM, Clark JI, et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23(1):133–41.

87 Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Optimal management of metastatic renal cell carcinoma: current status. Drugs 2013;73(5):427–38.

88 Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;573(19):1803–13.

89 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115–24.

90 Rini BI, Cohen DP, Lu DR, et al. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 2011;103(9):763–73.

91 Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):125–34.

92 Szcylik C, Demkow T, Staehler M. Randomized phase II trial of first-line treatment of sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: final results. J Clin Oncol 2007;25:5025.

93 Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061–8.

94 Randomized, open label, phase III trial of pazopanib versus sunitinib in first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC), results of the COMPARZ trial. European Society of Medical Oncology Congress, September 28–October 2, Vienna, Austria, 2012.

95 Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 201;378(9807):1931–9.

96 Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814–23.

97 Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008;26(33):5422–8.

98 Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271–81.

99 Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449–56.

100 Saad F, Lipton A. Zoledronic acid is effective in preventing and delaying skeletal events in patients with bone metastases secondary to genitourinary cancers. BJU Int 2005;96(7):964–9.

101 Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29(9):1125–32.

102 Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48(16):3082–92.

103 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Kidney Cancer. Available at: http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf (accessed 5 October 2017).

104 Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 2009;373(9669):1119–32.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *