Уклонение от супрессоров роста

Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, Volume 144, Issue 5, p646–674, 4 March 2011


В дополнение к характерной способности индуцирования и поддержки положительно действующих рост-стимулирующих сигналов, раковые клетки должны также обойти мощные программы, негативно регулирующие пролиферацию клеток; многие из этих программ зависят от действий генов-супрессоров опухолей. Десятки опухолевых супрессоров, которые различными механизмами ограничивают рост и пролиферацию клеток, были обнаружены благодаря характерной для них инактивации в одной или другой форме рака животных или человека; многие из этих генов валидизированы как bonafide супрессоры опухоли через усиление — или утрату-функции в экспериментах на мышах. Два прототипических супрессора опухоли кодируют RB(ретинобластома-ассоциированный) и TP53 протеины; они функционируют как узлы центрального контроля в пределах двух ключевых комплементарных клеточных регуляторных каскадов, которые управляют выбором клетки пролиферировать или, альтернативно, активировать программы старения и апоптоза.

RB протеин интегрирует сигналы от различных внеклеточных и внутриклеточных источников и, в ответ, решает, должна ли клетка продолжать продвигаться через цикл-роста-и-деления. Раковые клетки с дефектами в функции RB пути, таким образом, теряют критическую гейткиперную точку клеточного цикла, что ведет к персистирующей пролиферации клеток. RB трансдуцирует рост-ингибиторные сигналы, которые начинаются преимущественно за пределами клеток, TP53 воспринимает информацию от сенсоров стресса и аномалии, которые функционируют в пределах внутриклеточных операционных систем: если степень повреждения генома избыточна, или если уровни нуклеотидного пула, рост-промотирующих сигналов, глюкозы или оксигенации субоптимальны, TP53 может остановить дальнейшее прохождение через клеточный цикл, пока эти состояния не будут нормализованы. Альтернативно, воспринимая сигналы о неустранимом или нерепарируемом повреждении клеточных субсистем, TP53 может инициировать апоптоз. Многообразные действия активированного TP53 сложны и сильно контекст-зависимы, варьируя между клеточными типами, от тяжести и персистирования состояний клеточного стресса и геномного повреждения.

Хотя два канонических супрессора пролиферации-TP53 и RB — играют выдающуюся роль в регулировании пролиферации клеток, каждый из них оперирует как часть большей сети, которая сплетена с функциональной избыточностью. Например, химерные мыши, все клетки которых утратили функциональный ген Rb, удивительно не содержат пролиферативных аномалий, несмотря на математическое ожидание, что утрата функции RB позволила бы продолжительный запуск циклов деления клеток; некоторые результирующие кластеры Rb нулевых клеток должны прогрессировать в неоплазии. Вместо этого Rb нулевые клетки таких химерных мышей участвуют в относительно нормальном тканевом морфогенезе во всем организме; единственной неоплазией являются гипофизарные опухоли на поздних этапах жизни. Аналогично TP53 нулевые мыши развиваются нормально, показывают в значительной степени правильный клеточный и тканевый гомеостаз, и снова демонстрируют аномалии в конце жизни в форме лейкозов и сарком. Оба примера отражают операции избыточно действующих механизмов, которые служат для ограничения несоответствующей репликации клеток, «потерявшие» эти ключевые супрессоры пролиферации.

Признаки рака 3

Механизмы контактного торможения и их избегание

Четыре десятилетия исследований продемонстрировали, что межклеточные контакты, которые формируются плотными популяциями нормальных клеток, invitro подавляют дальнейшую пролиферацию клеток. Важно, такое «контактное торможение» отсутствует в различных типах раковых клеток, предполагая, что контактное торможение invitro отражает механизм, оперирующий invivo для обеспечения нормальный тканевого гомеостаза, который устраняется в течение онкогенеза. До недавнего времени механистическая основа для этой манеры контроля за ростом осталось необяснимой. Теперь, однако, механизмы контактного торможения начинают проявляться.

Один механизм включает продукт гена NF2, издавна известного как супрессор опухолей, посколькуего утрата инициирует нейрофиброматоз у человека. Мерлин, цитоплазматический генный продукт гена NF2, организовывает контактное торможение через соединение адгезивных молекул на поверхности клеток (например, Е-кадгерина) с трансмембранной рецепторной протеинкиназой (например, рецептор EGF). Таким образом, Merlin усиливает адгезивность опосредованного кадгерином межклеточного прикрепления. Дополнительно, секвестрируя рецепторы факторов роста, Merlin ограничивает их способность эффективно испускать митогенные сигналы.

Второй механизм контактного торможения включает протеин эпителиальной полярности LKB1, который организует эпителиальную структуру и помогает поддерживать тканевую интеграцию. LKB1 может, например, аннулировать митогенные действия мощного онкогена Myc, когда последний регулируется положительно в организованных эпителиальных структурах. Напротив, когда экспрессия LKB1 подавлена, эпителиальная интеграция дестабилизируются, и эпителиальные клетки становятся склонными к Myc-индуцированной трансформации. LKB1 также идентифицирован как ген-супрессор опухолей, который потерян в определенных злокачественных опухолях человека, что, возможно, отражает его нормальную функцию как супрессора неадекватной пролиферации. Пока неизвестно, как часто эти два механизма контакт-опосредованной супрессии роста нарушены в неоплазиях человека; без сомнения и другие контакт-индуцированные пролиферативные барьеры должны существовать. Механизмы, подобные тем, которые побуждают клетки создавать и поддержать архитектурно сложные ткани, представляют важные средства супрессии и уравновешивания несоответствующих пролиферативных сигналов.

Изменение TGF-β пути поддерживает злокачественный рост

TGF-β известен, прежде всего, своей антипролиферативной активностью, и избегание раковыми клетками этой активностью теперь рассматривается, как далеко более сложное, чем простое выключение его сигнальной трансдукции. Во многих опухолях на поздних стадиях TGF-β сигналинг перенаправлен далеко от супрессии пролиферации клеток и, как находят, вместо этого он активирует клеточную программу, названную эпителиально-мезенхимальный транзит (EMT), которая является чертами раковых клеток, ассоциированных с плохо-дифференцированным злокачественным фенотипом.
 

 

 

 

 

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *