Поддерживающие пролиферативные сигналы

%d0%b1%d0%bb%d0%be%d0%ba%d0%bd%d0%be%d1%82

НАПИСАТЬ СОБСТВЕННЫЙ ПОСТ

Необходима регистрация на сайте. Пост будет опубликован после модерации

Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, Volume 144, Issue 5, p646–674, 4 March 2011

Видимо, самая фундаментальная черта раковых клеток — их способность поддерживать перманентную пролиферацию. Нормальные ткани безопасно контролируются продукцией и высвобождением рост-промотирующих сигналов, которые инструктируют клетки вступить в и пройти через цикл клеточного роста и деления, обеспечивая постоянство числа клеток и таким образом поддерживая нормальной архитектуру и функцию ткани. Раковые клетки путем дерегуляции этих сигналов способны сами контролировать свою судьбу. Сигналы новых возможностей предоставляются, в значительной степени, факторами роста, которые связываются на поверхности клеток с рецепторами, типично содержащими внутриклеточные тирозинкиназные домены. Последние продолжают распространять сигналы через разветвленные внутриклеточные сигнальные пути, которые регулируют прохождение через клеточный цикл и рост клеток; часто эти сигналы влияют еще и на другие биологические свойства клеток, такие как выживаемость и энергетический метаболизм.

Соответствие и источники пролиферативных сигналов, оперирующих в границах нормальных тканей, как и механизмы, контролирующие высвобождение этих митогенных сигналов, до сих пор полностью не объяснены. Частично понимание этих механизмов осложняется фактом, что сигналы факторов роста, контролирующие количество и позицию клеток в пределах тканей, передаются во время- и пространство-регулируемой манере от одной клетки к соседней; такой паракринный сигналинг трудно воспроизвести экспериментально. Кроме того, активность факторов роста регулируется их секвестрацией в околоклеточном пространстве и внеклеточном матриксе, и действиями сложной сети протеаз, сульфатаз и, возможно, других ферментов, которые высвобождаются и активируют их очевидно очень специфичным и локальным  способом.

Митогенный сигналинг в раковых клетках, напротив, хорошо понят. Раковые клетки могут приобрести способность поддерживать пролиферативный сигналинг многими альтернативными способами: Они могут сами продуцировать факторы роста, на которые могут реагировать через экспрессию родственных рецепторов, приводя к аутокринной стимуляции пролиферации. Альтернативно, раковые клетки могут посылать сигналы для стимулирования нормальных клеток в пределах поддерживающей опухоль-ассоциированной стромы, которые взаимодействуют с раковыми клетками путем секреции различных факторов роста. Рецепторный сигналинг также может дерегулироваться повышением уровня рецепторных протеинов на поверхности раковых клеток, делая такие клетки гиперчувствительными к ограниченному в других условиях количеству факторов роста; подобный исход может следовать из структурных изменений рецепторных молекул, которые облегчают лиганд-независимый сигналинг.

Наконец, независимость от ростовых факторов может быть также результатом конститутивной активации компонентов сигнальных путей, оперирующих ниже этих рецепторов, аннулируя потребность стимулировать эти пути лиганд-опосредованной активацией рецепторов. Учитывая, что от лиганд-стимулированного рецептора распространяются многие отличительные сигнальные пути, активация какого-либо из них может инициировать выполнение только части регуляторных инструкций, передаваемых активированным рецептором.

Признаки рака 1

Рисунок 1. Признаки рака. Эта иллюстрация показывает шесть признаков, первоначально предложенных в начале 2000 года. Прошедшее десятилетие засвидетельствовало замечательный прогресс в понимании механистических основ каждого признака.

Соматические мутации, активирующие дополнительные сигнальные пути

Высокопропускные ДНК секвенирующие анализы геномов раковых клеток выявили соматические мутации в определенных человеческих опухолях, которые предсказывают конститутивную активацию сигнальных цепей, обычно инициируемых активированными рецепторами факторов роста. Сейчас мы знаем, что ∼40% меланом человека содержат активирующие мутации, изменяющие структуру протеина B-Raf, приводя к конститутивному сигналингу Raf-MAP-киназного пути. Аналогично мутации в каталитической субъединице изоформ фосфоинозитид 3-киназы (PI3-киназы) наблюдаются во множестве опухолевых типов, результируя в гиперактивность PI3-киназного сигнального каскада, включая ключевой Akt/PKB сигнальный трансдуктор. Преимущества для опухолевых клеток активирующего восходящего сигналинга (рецептор) против нисходящего сигналинга (трансдуктор) остается неясным, также как функциональное воздействие перекрестных связей между множественными путями, исходящими от рецепторов факторов роста.

Разрушение механизмов отрицательной обратной связи, подавляющих пролиферативный сигналинг

Недавние изучения подчеркнули важность петель отрицательной обратной связи, которые обычно служат для подавления различных типов сигналинга и, таким образом, обеспечивают гомеостатическую регуляцию потоков сигналов, проходящих через внутриклеточные каскады. Дефекты в механизмах обратной связи способны усиливать пролиферативный сигналинг. Прототипом подобной регуляции является онкопротеин Ras: онкогенные эффекты Ras не являются следствием гиперактивации его сигнальных свойств; вместо этого, онкогенные мутации, изменяющие ras гены, нарушают активность Ras ГТФ-азы, которая функционирует как механизм внутренней отрицательной обратной связи, обычно обеспечивая прерывистость активной передачи сигналов.

Аналогичные механизмы отрицательной обратной связи работают во множественных узлах пролиферативной сигнальной трансдукции. Наглядным примером является PTEN фосфатаза, которая противодействует PI3-киназе путем деградации ее продукта, фосфатидилинозитол (3,4,5) трифосфатазы (PIP3). Мутации утраты-функции (loss-of-functionmutations) в PTEN усиливают PI3K сигналинг и способствуют онкогенезу во многих экспериментальных моделях рака; в человеческих опухолях экспрессия PTEN часто утрачивается вследствие метилирования промотора.

Еще одним примером является mTOR киназа, координирующая рост и метаболизм клеток, которая располагается и на восходящем, и на нисходящем PI3K пути. В сигнальных каскадах некоторых раковых клеток, активация mTOR ведет, через отрицательную обратную связь, к ингибированию PI3K сигналинга. При фармакологическом ингибировании mTOR в таких раковых клетках (например, рапамицином), ассоциированная утрата отрицательной обратной связи влечет усиление активности PI3K и ее эффектора Akt/PKB, таким образом ослабляя антипролиферативные действия mTOR ингибирования. Вероятно, разрушенная петля отрицательной обратной связи в этом и других сигнальных путях может быть широко распространенной среди раковых клеток человека и служить важным средством, которым эти клетки достигают пролиферативной независимости. Кроме того разрушение такого самоподавляющего сигналинга может способствовать развитию адаптивной резистентности к препаратам, таргетирующим митогенные пути.

Избыточный пролиферативный сигналинг, инициирующий старение клетки

Ранние изучения действия онкогенов предположили, что постоянно повышенная экспрессия таких генов и сигналов, проявляющаяся в их белковых продуктах, ведет к соответственно повышенной пролиферации раковых клеток и, таким образом, к росту опухоли. Более недавние исследования поколебали это понятие, поскольку избыточно повышенный сигналинг онкопротеинами, такими как RAS, MYC или Raf, может вызвать противодействующие ответы клеток, специфично индукцию старения и/или апоптоза. Например, культивируемые клетки, экспрессирующие высокие уровни онкопротеина Ras, могут войти в непролиферативное, но жизнеспособное состояние, названное старением; напротив, клетки, экспрессирующие низкие  уровни этого протеина, могут избежать старения и продолжить пролиферировать.

Клетки с морфологическими признаками старения, включая увеличенный объем цитоплазмы, отсутствие маркеров пролиферации и экспрессию старение-индуцируемого фермента β-галактозидазы, присутствуют в изобилии в тканях мышей, созданных для гиперэкспрессии определенных онкогенов, и преобладают в некоторых случаях меланомы человека. Эти, на первый взгляд, парадоксальные ответы, видимо, отражают внутренние защитные клеточные механизмы, направленные на элиминирование клеток с избыточными уровнями определенных типов сигналинга. Соответственно, относительная интенсивность онкогенного сигналинга в раковых клетках может представлять компромисс между максимальной митогенной стимуляцией и уклонением от этой антипролиферативной защиты. Альтернативно, некоторые раковые клетки могут адаптироваться к высоким уровням онкогенного сигналинга, блокируя их старение- или апоптоз-индуцируемые каскады.

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *