ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийскийФорум

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Осложнения канцера 
Web-ресурсы 
Словарь терминов 

РОЛЬ РАКОВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В МЕТАСТАЗИРОВАНИИ 

Влияние гипоксии на экспрессию генов

Приблизительно от 1 % до 1.5 % генома транскрипторно регулируется гипоксией, и многие из этих генов, как известно, регулируются гипоксия-индуцируемым фактором 1 (HIF-1). Значительное количество этих генов, видимо, вовлечено в метастатический процесс. HIF-1 - гетеродимерный комплекс, состоящий из a и ß субъединиц. HIF-1/3 (также известный как арилгидрокарбонат-рецепторный ядерный транслокатор) конститутивно экспрессируется во всех клеточных типах и не контролируется уровнями кислорода. Есть 3 человеческих гена HIF-a (HIF-la, HIF-2a, и HIF-3a), которые чувствительны к кислороду, хотя только первые 2 экстенсивно изучены. HIF-la  охарактеризован лучше всего; он экспрессируется наиболее широко и функционирует как регулятор кислородного гомеостаза во многих клеточных типах. Высокие уровни HIF-1a положительно коррелируют с прогрессией опухоли и неблагоприятным прогнозом у больных с головным мозгом, немелкоклеточным раком легких, молочной железы, яичника, внутриутробными и цервикальными раковыми образованиями. HIF-2a преимущественно экспрессируется в нормальных эндотелиальных клетках, но он аберрантно экспрессируется в некоторых раковых образованиях. Его избыточная экспрессия коррелирует с опухолевой прогрессией и неблагоприятным прогнозом у больных с немелкоклеточным раком легкого, сквамозно-клеткочным раком головы и шеи и раком почек.

В присутствии кислорода субъединицы HIF-a гидроксилируются по консервативным остаткам пролила в пределах домена кислород-зависимого деградации пролилгидроксилазами (ПГ) и связываются с Von Hippel-Lindau протеин, который, в свою очередь, метит их для деградации через убиквитин-протеосомный путь. Пролилгидроксилазы HIF (ПГ1-3) являются кислород-чувствительными ферментами, и, при гипоксических состояниях, они неактивны, результируя в стабильную экспрессию субъединиц HIF-a. Второй уровень контроля включает домен трансактивации протеина, где есть кислород-чувствительный остаток аспарагина, который может гидроксилироваться фактор-инициирующим HIF-1 (FIH), который также ингибирован при гипоксических состояниях. Эти 2 контрольные группы, видимо, эффективны при различных уровнях гипоксии; пролилгидроксилазы становятся неактивными на верхних уровнях (1%-4% O2) в отличие от FIH, хотя эти два контрольных механизма действуют с усилением друг друга при более низких уровнях кислорода. Результат состоит в том, что определенные гипоксия-отвечающие гены (например, карбоангидраза 9, глюкозный транспортер 1, сосудистый эндотелиальный фактор роста [VEGF], и рецептор урокиназно-плазмогенного активатора вовлекаются (хотя с меньшим распостранением) при более верхном напряжении кислорода, чем другие гипоксия-отвечающие гены (например, катепсин D, глицеральдегид-фосфат-дегидрогеназа). Может быть замечено, что более высокие уровни кислорода, в которых ПГ становятся неактивными, выше тех, которые классически требуются для максимальной защиты от лучевого повреждения

Тяжелая гипоксическая экспозиция вызывает также стресс эндоплазматического ретикулума и приводит к быстрой активации протеин-денатурирующего ответа (unfolded protein response, UPR). UPR регулирует несколько последующих эффекторных путей, которые вместе промотируют толерантность к гипоксии.

Активация аутофагии чувствительна к гипоксическому сигналингу через HIF, мишень рапамицина у млекопитающих, и UPR пути, предлагая, что этот ответ может быть особенно важным эффектором толерантности к гипоксии. Хроническая и прерывистая гипоксия, которая наблюдается в опухолях, может индуцировать реактивные кислородные формы, которые, в свою очередь, могут активировать HIF-1, способствуя устойчивому окислительному стрессу и далее усиливая активацию HIF-1, с ее последующими эффектами на экспрессию генов.

 

Ссылки:

  • Искать в SciVerse

  • Искать в PubMed

  • Искать в Europe PubMed Central

     

    nk

    comments powered by

    Disqus

     

     

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cтволовые клетки 
Асиметричное деление стволовых клеток 
Сигнальные пути раковых СК 
Идентификация предполагаемых РСК 
Клеточно-поверхностные маркеры РСК 
In vitro анализ РСК 
Меланомные стволовые клетки 
РСК кишечника 
Метастазирование РСК 
Резистентность РСК 
Таргетинг раковых стволовых клеток 
WNT сигналинг 
Musashi 
Hedgehog сигналинг 
Notch сигналинг 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2020 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru