Рак лёгкого 2019

Автор: | 03.09.2020
Нет комментариев

Скачать клинические рекомендации Рак легкого 2017

Клинические рекомендации

МКБ 10: C34

Аббревитатура

НМРЛ/NSCLC — немелкоклеточный рак легкого

МРЛ/SCLC — мелкоклеточный рак легкого

EGFR — рецептор эпидермального фактора роста

ALK- анапластическая крупноклеточная лимфома

КТ — компьютерная томография

МРТ — магниторезонансная томография

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

УЗДГ — ультразвуковая допплерография

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЭКГ — электрокардиография

Рак легкого — собирательное понятие, объединяющее различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные эпителиальные опухоли. Развиваются они из покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, бронхиальных слизистых желёз бронхиол и лёгочных альвеол.

Клинико-анатомическая классификация

Центральный рак лёгкого возникает в бронхах (главном, промежуточном, долевом, сегментарном и субсегментарном). По направлению роста выделяют экзофитный (эндобронхиальный) рак, когда опухоль растёт в просвет бронха; эндофитный (экзобронхиальный) рак с преимущественным ростом опухоли в толщу лёгочной паренхимы; разветвлённый рак с муфтообразно перибронхиальным ростом опухоли вокруг бронхов, а также смешанный характер роста опухоли с преобладанием того или иного компонента.

Периферический рак лёгкого исходит из эпителия более мелких бронхов или локализующийся в паренхиме лёгкого.

Различают узловую округлую опухоль, пневмониеподобный рак и рак верхушки лёгкого с синдромом Панкоста. [1,2]

Этиология

У подавляющего большинства больных раком легкого (85-90%) развитие заболевания связано с курением, как активным, так и пассивным. Кроме того, к факторам риска можно отнести облучение (проводимая ранее лучевая терапия по поводу других опухолей внутригрудной локализации), родон, асбест, мышьяк. [3]

Эпидемиология

По заболеваемости рак легкого занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире.

В России в 2015 г. раком легкого заболели 55 157 человек. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Кодирование по МКБ10

Злокачественное новообразование бронхов и легкого (C34)

C34.0 Злокачественное новообразование главных бронхов, киля трахеи, корня легкого

C34.1 Злокачественное новообразование верхней доли, бронхов или легкого

C34.2 Злокачественное новообразование средней доли, бронхов или легкого

C34.3 Злокачественное новообразование нижней доли, бронхов или легкого

C34.8 Поражение бронхов или легкого, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или легкого неуточненной локализации

Классификация

Международная гистологическая классификация (2015) [22]

Преинвазивные образования

8250/0 Атипичная аденоматозная гиперплазия

8140/2 Аденокарцинома in situ:

8410/2 немуцинозная или

8253/2 муцинозная

8070/2 Плоскоклеточная карцинома in situ

8040/0 Диффузная идиопатическая легочная нейроэндокринная гиперплазия

8140/3 Аденокарцинома

8250/3 С лепедическим типом роста G1

8551/3 Ацинарная GII

8260/3 Папиллярная GII

8265/3 Микропапиллярная GIII

8230/3 Солидная GIII

8253/3 Инвазивная муцинозная аденокарцинома

8254/3 Смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная аденокарцинома

8480/3 Коллоидная

8333/3 Фетальная

8144/3 Кишечного типа

8070/3 Плоскоклеточный рак

8071/3 Ороговевающий

8072/3 Неороговевающий

8083/3 Базалоидный

Нейроэндокринные опухоли

8041/3 Мелкоклеточный рак

8045/3 Комбинированный мелкоклеточный рак

8013/3 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

8013/3 Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

Карциноидные опухоли:

8240/3 Типичный карциноид

8249/3 Атипичный карциноид

8012/3 Крупноклеточная карцинома

8022/3 Плеоморфная карцинома

8032/3 Веретеноклеточная карцинома

8031/3 Гигантоклеточная карцинома

8980/3 Карциносаркома

8972/3 Легочная бластома

Другие неклассифицируемые опухоли:

8082/3 Лимфоэпителиомаподобная карцинома

8023/3 NUT карцинома

Опухоли по типу опухолей слюнных желез:

8430/3 Мукоэпидермоидная карцинома

8200/3 Аденокистозный рак

8562/3 Эпителиально-миоэпителиальная карцинома

8940/0 Плеоморфная аденома

Патология

Исторически рак легкого широко подразделяется на немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и мелкоклеточный рак легкого (SCLC), на основании отличительного поведения и ответа на химиотерапию между этими двумя субсетами пациентов. NSCLC включает аденокарциному, плоскоклеточную карциному и крупноклеточную карциному. За последние несколько лет найдены большие отличия между различными субгистологиями NSCLC, и большой акцент сделан на идентификацию подтипов из диагностических биопсийных образцов.

Аденокарцинома — наиболее распространенный гистологический подтип рака легкого. Она постепенно увеличивалось в инциденте, опередив плоскоклеточный рак за последние два десятилетия. В США аденокарцинома представляет почти 50% всех случаев рака легкого. Аденокарцинома имеет больший потенциал к отдаленному метастазированию по сравнению с плоскоклеточной гистологией. Никогда не курившие, у которых развивается рак легких, чаще всего имеют подтип аденокарциномы. С 2020 года используется новая система классификации аденокарциномы легкого [12]. В рамках этой системы аденокарцинома делится на преинвазивный, минимально инвазивный и инвазивный типы (Таблица 1.1). Атипичная аденоматозная гиперплазия относится к локальному пролиферативному поражению, состоящему из атипичных пневмоцитов II типа или клеток Клара (Clara) и размером <5 мм. Аденокарцинома in situ (AIS) относится к поражениям размером менее 3 см, которые не имеют каких-либо инвазивных характеристик. Ранее она называлась бронхиолоальвеолярным раком. Поражения ≤3 см с преобладающим лепидическим паттерном (то есть ростом вдоль альвеолярных структур) и инвазией <5 мм в наибольшем измерении называют минимально инвазивной аденокарциномой (МИА). AIS и MIA имеют> 95% 5-летнюю выживаемость в случае хирургической резекции. Инвазивная аденокарцинома составляет почти 90% инцидентов аденокарциномы. Основываясь на преобладающей модели роста, она классифицируется как лепидическая, ацинарная, папиллярная, микропапиллярная или солидная с преобладанием продукции муцина. В дополнение к морфологическим особенностям, иммуногистохимические исследования помогают установить гистологический подтип NSCLC. Образцы аденокарциномы, как правило, положительны для цитокератина 7, напсина А и транскрипционного фактора щитовидной железы-1 (TTF-1) и отрицательны для цитокератина 20. [13]. TTF-1 считается сильным маркером аденокарциномы на основании позитивности почти в 75–85% случаев [14].

Таблица 1.1. IASLC/ATS/ERS классификация аденокарциномы легкого в резекционных образцах.

  • Прединвазивные поражения
    • Атипичная аденоматозная гиперплазия
    • Аденокарцинома in situ (≤3 см ранее BAC)
      • Немуцинозная
      • Муцинозная
      • Смешанная муцинозная/немуцинозная
    • Минимально инвазивная аденокарцинома (≤3 см лепидическая преобладающая опухоль с ≤5 миллиметровой инвазией)
      • Немуцинозная
      • Муцинозная
      • Смешанная муцинозная/немуцинозная
    • Инвазивная аденокарцинома
      • Лепидическая преобладающая (ранее немуцинозный BAC паттерн, с > 5-мм инвазией)
      • Ацинарная преобладающая
      • Папиллярная преобладающая
      • Микропапиллярная преобладающая
      • Солидная преобладающая с продукцией муцина
    • Варианты инвазивной аденокарциномы
      • Инвазивная муцинозная аденокарцинома (ранее муцинозная BAC)
      • Коллоидная
      • Фетальная (низко и высоко злокачественная)
      • Энтерическая

ATS, American Thoracic Society; BAC, bronchioloalveolar carcinoma; ERS, European Respiratory Society; IASLC, International Association for the Study of Lung Cancer [28].

В США заболеваемость плоскоклеточным раком легких снижается, вероятно, вследствие изменения привычки курения популяции. Плоскоклеточные опухоли часто расположены в центре и почти всегда наблюдаются у пациентов с историей курения. Плоскоклеточная дисплазия и плоскоклеточный рак in situ являются прединвазивными поражениями, которые могут развиваться в инвазивный рак. Большинство плоскоклеточных опухолей положительно окрашиваются на p63 и p40 маркеры; эти маркеры могут тестироваться на диагностических образцах рака легких, у которых отсутствует видимая плоскоклеточная дифференциация на рутинно окрашенных стеклах.  Группа маркеров, включающая TTF-1, p63 и p40, все чаще анализируется в диагностических образцах пациентов с раком легкого для выявления гистологического подтипа [14].

Крупноклеточная карцинома составляет 3–4% NSCLC и характеризуется высокой митотической скоростью, некрозом и морфологическими чертами NSCLC [15, 16]. Опухоли положительно окрашиваются на нейроэндокринные маркеры, такие как хромогранин А и синаптофизин. Точный диагноз этого гистологического подтипа требует избыточности биопсийной ткани. Крупноклеточная карцинома характеризуется агрессивным клиническим течением и низкой выживаемостью даже на ранней стадии заболевания. Крупноклеточная карцинома сильно ассоциирована с историей курения.

SCLC диагностируется примерно в 13% случаев рака легких в США. Заболеваемость SCLC постепенно снижалась в течение последних трех десятилетий в США. SCLC сильно ассоциирован с курением и редко встречается у некурящих. Патологический диагноз устанавливается с помощью световой микроскопии, которая демонстрирует характерные особенности, такие как высокая частота митозов и некрозов. Диагностическое обследование SCLC включает иммуноокрашивание TTF-1, хромогранина, синаптофизина и CD-56. Примерно 15% образцов SCLC имеют смешанную морфологию с компонентами NSCLC [15, 17].

Стадийность

Стадия является наиболее важной детерминантой прогноза для пациентов с раком легких. Седьмая редакция American Joint Committee on Cancer (AJCC) и Union for International Cancer Control (UICC) система, введенная в 2010 году, использовалась до конца 2017 года [28]. 8-я редакция AJCC стадийной системы включает ряд изменений в 7-м издании и введена с 1 января 2018 года [29] (таблица 1.2). Дескрипторы основаны на анализе почти 95 000 случаев из 16 стран мира. Заметные изменения включают введение новых дескрипторов «T» и «M» в систему TNM. Индивидуальные T-дескрипторы определяются размером опухоли: <1 см (T1a), 1-2 см (T1b), 2–3 см (T1c), 3–4 см (T2a), 4–5 см (T2b) ), 5–7 см (Т3) и> 7 см (Т4). Нодальная стадийность также пересмотрена, и новые дескрипторы включают в себя: один узел N1 (N1a), несколько узлов N1 (N1b), один узел N2 без N1 (N2a1), один узел N2 с N1 (N2a2), несколько узлов N2 (N2b), и N3. Пациенты с метастатической болезнью классифицируются на основе количества и локализации метастаза в: злокачественный плевральный или перикардиальный выпот, отдельный опухолевый узел в контрлатеральной доле (M1a), одиночный внегрудной метастаз в одном органе (M1b) и множественные экстраторакальные метастазы (M1c ) (Рис. 1.2) [30]. Эта стадийная система применима как к NSCLC, так и к SCLC.

Таблица 1. TNM стадийная система рака легкого Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (2018).

Определение первичной опухоли (T)
T категория T критерий
TX Первичная опухоль не может быть оценена, или опухоль, доказанная присутствием злокачественных клеток в мокроте или бронхиальном лаваже, но не визуализируемая образом или бронхоскопией
T0 Нет свидетельства первичной опухоли
Tis Карцинома in situ

Плоскоклеточная карцинома in situ (SCIS)

Аденокарцинома in situ (AIS): аденокарцинома с чистым лепидическим паттерном, ≤3 см в наибольшем диаметре
T1 Опухоль ≤3 см в наибольшем измерении, окруженная легкой или висцеральной плеврой, без бронхоскопических свидетельств инвазии более проксимально, чем долевой бронх (т.е. не в главном бронхе)
T1mi Минимально инвазивная аденокарцинома: аденокарцинома ≤3 см в наибольшем измерении с преимущественно лепидическим паттерном и инвазией ≤5 мм в наибольшем измерении
T1a Опухоль ≤1 см в наибольшем измерении. Поверхностная распространяющаяся опухоль любого размера, инвазивный компонент которой ограничен стенкой бронха и может проксимально простираться до главного бронха, также классифицируется как T1a, но эти опухоли встречаются редко
T1b Опухоль> 1 см, но ≤2 см в наибольшем измерении
T1c Опухоль> 2 см, но ≤3 см в наибольшем измерении
T2 Опухоль> 3 см, но ≤5 см или имеющая любую из следующих черт:

•        Вовлекает главный бронх независимо от расстояния до киля, но без вовлечения киля

•        Инвазирует в висцеральную плевру (PL1 или PL2)

·         Ассоциирована с ателектазом или обструктивным пневмонитом, которая распространяется на корень легкого, включая часть или все T2 опухоли легкого с этими признаками, классифицируются как T2a, если ≤4 см или если размер не может быть определен, и T2b, если> 4 см, но ≤5 см
T2a Опухоль> 3 см, но ≤4 см в наибольшем диаметре
T2b Опухоль> 4 см, но ≤5 см в наибольшем диаметре
T3 Опухоль> 5 см, но ≤7 см в наибольшем измерении или прямо инвазирующее любое из следующего: париетальную плевру (PL3), грудную стенку (включая опухоли верхней борозды), диафрагмальный нерв, париетальный перикард; или отдельные опухолевые узлы в той же доле, что и первичная опухоль
T4 Опухоль> 7 см или опухоль любого размера, поражающая одно или несколько из следующего: диафрагму, средостение, сердце, магистральные сосуды, трахею, рецидивирующий нерв гортани, пищевод, тело позвонка или киль; отдельные опухолевые узлы в ипсилатеральной доле, отличной от первичной опухоли
Определение региональных лимфатических узлов (N)
N категория N критерий
NX Региональные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в региональные лимфоузлы
N1 Метастазы в ипсилатеральные перибронхиальные и/или ипсилатеральные лимфатические узлы и интрапульмонарные узлы, включая вовлеченных путем прямого распространения
N2 Метастазы в ипсилатеральный медиастинальный и/или субкаринальный лимфатический узел(ы)
N3 Метастазы в контралатеральный медиастинальный, контралатеральный хиларный, ипсилатеральный или контралатеральный разносторонний или надключичный лимфатический узел(ы)
Определение отдаленного метастазирования (M)
M категория M критерий
M0 Нет отдаленных метастазов
M1 Отдаленный метастаз
M1a Отдельные опухолевые узелки в контралатеральной доле; опухоль с плевральными или перикардиальными узлами или злокачественным плевральным или перикардиальным экссудатом. Большинство плевральных (перикардиальных) экссудатов с раком легких являются результатом активности опухоли. Однако у некоторых пациентов многократные микроскопические исследования плевральной (перикардиальной) жидкости отрицательны для опухоли, и жидкость не является кровью и не является экссудатом. Если эти элементы и клиническое суждение диктуют, что выпот не связан с опухолью, выпот следует исключить как дескриптор стадии
M1b Одиночный внегрудной метастаз в одном органе (включая вовлечение одного нерегионального узла)
M1c Множественные внегрудные метастазы в одном или нескольких органах

AJCC прогностические стадийные группы

Стадийная группа T N M
Оккультная карцинома TX N0 M0
0 Tis N0 M0
IA1 T1mi N0 M0
IA1 T1a N0 M0
IIB T1a N1 M0
IIIA T1a N2 M0
IIIB T1a N3 M0
IA2 T1b N0 M0
IIB T1b N1 M0
IIIA T1b N2 M0
IIIB T1b N3 M0
IA3 T1c N0 M0
IIB T1c N1 M0
IIIA T1c N2 M0
IIIB T1c N3 M0
IB T2a N0 M0
IIB T2a N1 M0
IIIA T2a N2 M0
IIIB T2a N3 M0
IIA T2b N0 M0
IIB T2b N1 M0
IIIA T2b N2 M0
IIIB T2b N3 M0
IIB T3 N0 M0
IIIA T3 N1 M0
IIIB T3 N2 M0
IIIC T3 N3 M0
IIIA T4 N0 M0
IIIA T4 N1 M0
IIIB T4 N2 M0
IIIC T4 N3 M0
IVA Любой T Любой N M1a
IVA Любой T Любой N M1b
IVB Любой T Любой N M1c

Для уточнения локализации отдаленного метастатического очага (М) применяют дополнительную градацию:

PUL — легкое, PER — брюшная полость, MAR — костный мозг, BRA — головной мозг, OSS – кости, SKI – кожа, PLE – плевра, LYM — лимфатические узлы, ADP – почки, ADP- надпочечники, HEP – печень, OTH — другие

При клинической оценке распространенности опухолевого процесса перед символами TNM ставиться критерий «с», а при патогистологической классификации — критерий «р». Требования к определению категории pT, pN, pM аналогичны таковым при категории сT, сN, сM. Символ рN может быть оценен при исследовании не менее шести лимфатических узлов, три из которых средостенные, из них один — бифуркационный.

Диагностика

Жалобы и анамнез

Выраженность клинической симптоматики при раке легкого зависит от клинико-анатомической формы новообразования, его гистологической структуры, локализации, размеров и типа роста опухоли, характера метастазирования, сопутствующих воспалительных изменений в бронхах и легочной ткани.

  • Кашель при центральном раке легкого у большинства больных сухой, временами надсадный. С нарастанием обтурации бронха кашель может сопровождаться мокротой слизистого или слизисто-гнойного характера.
  • Кровохарканье может проявляться в виде прожилок алой крови в мокроте или в виде диффузно окрашенной.
  • Одышка выражена тем ярче, чем крупнее просвет поражённого бронха при центральном раке или зависит от размера периферической опухоли, т.е. степени сдавления анатомических структур средостения, особенно крупных венозных стволов, бронхов и трахеи.
  • Боль в грудной клетке различной интенсивности на стороне поражения может быть обусловлена локализацией новообразования в плащевой зоне лёгкого, особенно при прорастании плевры и грудной стенки, а также наличием плеврального выпота или ателектаза лёгкого с признаками обтурационного пневмонита.

Перечисленные симптомы и синдромы не патогномоничны для рака лёгкого и могут иметь место при неопухолевой лёгочной и общесоматической внелёгочной патологии. Так, например, кровохарканье может наблюдаться при туберкулёзе лёгкого и декомпенсированной кардиальной патологии; одышка — при хронических обструктивных заболеваниях лёгких; боли в грудной клетке — при воспалительных плевритах, радикулитах, межрёберной невралгии; кашель — при простудных, вирусных инфекциях, туберкулёзе и гнойных процессах в лёгких; симптомы общей интоксикации присущи большой группе заболеваний.

У некоторых пациентов можно выявить паранеопластические синдромы, связанные с гиперпродукцией гормонов (синдром секреции адренокортикотропного, антидиуретического, паратиреоидного гормонов, эстрогенов, серотонина). Рак лёгкого может сопровождаться тромбофлебитом, различными вариантами нейро- и миопатии, своеобразными дерматозами, нарушениями жирового и липидного обмена, артралгическими и ревматоидноподобными состояниями. Нередко проявляется остеоартропатией (синдром Мари-Бамбергера), заключающейся в утолщении и склерозе длинных трубчатых костей голеней и предплечий, мелких трубчатых костей кистей и стоп, припухлости суставов (локтевых, голеностопных), колбовидном утолщении концевых фаланг пальцев кистей («барабанные палочки»). При периферическом раке верхушки лёгкого возможно появление синдрома Бернара-Горнера (птоз, миоз, энофтальм) в сочетании с болями в плечевом суставе и плече, прогрессирующей атрофией мышц дистальных отделов предплечья, обусловленными непосредственным распространением опухоли через купол плевры на плечевое сплетение, поперечные отростки и дужки нижних шейных позвонков, а также симпатические нервы.

  • Возможно бессимптомное развитие заболевания — случайные рентгенологические находки.
  • При сборе анамнеза следует обратить внимание на статус курения, профессиональные вредности.

Физикальное обследование

  • Рекомендуется тщательный физикальный осмотр, включающий пальпацию шейно-надключичных зон, оценка нутритивного статуса.

Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови, исследование свёртывающей системы крови, анализ мочи.

Инструментальная диагностика

Рентгенологическая диагностика

Решающее значение в рентгенологической диагностике центрального рака лёгкого имеют проявления стеноза бронха (сегментарного или долевого): экспираторная эмфизема, гиповентиляция, ателектаз, отчётливо видимые на обзорных рентгенограммах в прямой и боковой проекциях. Эти симптомы раньше обнаруживают при эндобронхиальном росте опухоли. При экзобронхиальном росте опухоль увеличивается вначале экспансивно в форме узла и лишь по достижении им определённых размеров, при сдавлении или прорастании бронха рентгенологически проявляются нарушения бронхиальной проходимости. Томография, особенно в специальных проекциях, позволяет получить исчерпывающую информацию о состоянии бронхиального дерева (стеноз, окклюзия, протяжённость поражения), характере и степени распространения опухоли на лёгочную ткань, окружающие органы и структуры (средостение, плевра, грудная стенка, диафрагма, внутригрудные лимфатические узлы).

Рентгенологическую диагностику периферического рака лёгкого у абсолютного большинства больных начинают с анализа патологических изменений, ранее обнаруженных на флюорограммах. Распространённое мнение о преимущественно шаровидной форме периферического рака лёгкого относится к опухолям, диаметр которых превышает 3-4 см. Опухоль диаметром до 2 см чаще представляет собой полигональную тень в лёгочной паренхиме с неодинаковыми по протяжённости сторонами и напоминает звёздчатый рубец. Относительно редко опухоль с самого начала имеет овальную или округлую форму. Характерна нечёткость, как бы размытость контуров тени. Опухолевая инфильтрация окружающей лёгочной ткани приводит к образованию вокруг узла своеобразной лучистости (corona maligna). Полицикличность и лучистость контуров более характерны для недифференцированных форм рака, что, вероятно, обусловливает их быстрый рост и высокие инвазивные свойства.

Компьютерная томография органов грудной клетки

Метод КТ является основным в первичной диагностике местной распространенности опухолевого процесса в грудной клетке, при динамическом наблюдении после хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения. Это обусловлено высокой разрешающей способностью метода, позволяющего на ранних этапах выявить семиотические признаки злокачественности. Современные возможности КТ позволяют не только диагностировать центральный рак до появления симптомов нарушения вентиляции легочной ткани, но выявлять начальные его формы, включая перибронхиально (разветвленная, узловая) растущие опухоли. Информативность КТ в первичной диагностике центрального рака легкого сопоставима с таковой при фибробронхоскопии, превышая последнюю при перибронхиальном росте опухоли. Применение методики внутривенного болюсного контрастного исследования позволяет улучшить результативность КТ диагностики. Наиболее характерной КТ-картиной периферического рака легкого до 3 см в диаметре при стандартной методике исследования являются: образование шаровидной или овоидной форы со спикулообразными либо мелкобугристыми контурами, преимушественно однородной структуры. Симптом «лимфогенной дорожки» к корню или плевре, чаще характерный для рака легкого, определяется не во всех наблюдениях. Реакция висцеральной плевры над периферическим узлом — «пупковидное втяжение плевры», являющийся относительным симптомом первичного рака легкого, выявляется только у трети больных. По мере увеличения размеров опухоли (свыше 3 см) чаще выявляют неправильно округлую или многоузловую форму новообразования, появляются крупнобугристые очертания и неоднородность структуры за счет участков некроза или распада.

Фибробронхоскопия

Бронхологическое исследование относят к основным и обязательным методам диагностики рака легкого. Оно позволяет не только визуально исследовать гортань, трахею и все бронхи, непосредственно увидеть локализацию опухоли, определить границы ее распространения, косвенно судить об увеличении лимфатических узлов корня легкого и средостения, но и произвести биопсию для гистологического исследования, получить материал (браш-биопсия, мазки-отпечатки, соскоб или смыв из бронхиального дерева) для цитологического изучения, т.е. морфологически подтвердить диагноз и уточнить гистологическую структуру опухоли. В последние годы все шире используются диагностические аппараты, заключающие в себя возможности рентгеноэндоскопии, эндосонографии и флюоресцентной эндоскопии. Наиболее перспективным методом выявления скрытых микроочагов рака слизистой оболочки считается флюоресцентная эндоскопия, основанная на эффекте аутофлюоресценции и регистрации концентрации в опухоли эндогенных фотосенсибилизаторов. [1,2]

  • Рекомендуется выполнить электрокардиографию.
  • Рекомендуется выполнить УЗИ или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием
  • Рекомендуется выполнить УЗИ шейно-надключичных зон
  • Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию
  • При подозрении на N2 — морфологическая верификация (трансбронхиальная/ трансэзофагеальная пункция, медиастиноскопия, торакоскопия); при невозможности получения биопсийного материала — ПЭТ/КТ.

Диагностическая видеоторакоскопия и торакотомия

Диагностические операции в большей степени показаны пациентам с периферическим шаровидным образованием в легком, когда совокупность результатов перечисленных ранее методов диагностики не позволяет верифицировать процесс, а вероятность злокачественной опухоли остается высокой. После интраоперационной ревизии и срочной морфологической диагностики в зависимости от клинической ситуации операцию завершают адекватным объемом удаления легочной ткани, а при злокачественном процессе дополняют медиастинальной лимфаденэктомией. Показания к диагностической видеоторакоскопии: экссудативный плеврит неясной этиологии; первичные опухоли плевры; необходимость определения стадии рака легкого; метастазы опухоли в легком и по плевре; диссеминированные заболевания легких; злокачественные опухоли средостения; лимфаденопатия средостения.

  • Рекомендуется выполнить ПЭТ-КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения.
  • Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием
  • Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское ЭКГ мониторирование, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, эзофагогастродуоденоскопию, консультации кардиолога, эндокринолога, невропатолога и т.п.

Определение опухолевых маркеров

Опухолевые маркеры могут помочь в дифференциальной диагностике и оценке эффективности проводимого лечения. При раке легкого, в зависимости от его гистологической структуры, возможно определение следующих маркеров:

  • мелкоклеточный: нейронспецифическая энолаза (НСЕ) и раково-эмбриональный антиген (РЭА)
  • плоскоклеточный: цитокератиновый фрагмент (CYFRA 21-1), маркер плоскоклеточного рака (SCC), РЭА
  • аденокарцинома: РЭА, CYFRA 21-1, СА-125
  • крупноклеточный: CYFRA 21-1, SCC, РЭА

Иная диагностика

  • Следует стремиться к уточнению морфологической формы рака легкого — аденокарцинома/плоскоклеточный, в том числе, с использованием иммуногистохимического исследования.
  • При выявлении неплоскоклеточного (в том числе, диморфного) рака рекомендовано проведение молекулярно-генетических исследований (гистологический или цитологический материал) на наличие активирующих мутаций гена EGFR (19 и 21 экзоны) и транслокации ALK, ROS1. Молекулярно-генетическое тестирование может быть оправдано и в случаях плоскоклеточного рака или при затруднении (мало материала) в определении гистологического подтипа у некурящих молодых больных.
  • Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:
  1. Состояние краев резекции;
  2. Гистологическое строение опухоли;
  3. рТ;
  4. рN (с указанием общего числа исследованных и поражённых лимфоузлов) [5, 6].

Лечение

Лечение больных немелкоклеточным раком легкого

Хирургическое лечение

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Объем операции определяется распространенностью опухолевого процесса, функциональным состояние пациента. Радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%.

Хирургическое лечение больных раком легкого подразумевает удаление органа (пневмонэктомия) или его анатомическую (билобэктомия, лобэктомия, сегментэктомия) и неанатомическую (сублобарную) резекцию с очагом болезни, внутрилегочными, корневыми и средостенными лимфатическими узлами.

Медиастинальная лимфодиссекция (удаление клетчатки с лимфатическими узлами регионарных зон метастазирования) является обязательным этапом операции независимо от объема удаляемой легочной ткани [А]. Смыслом медиастинальной лимфодиссекции является превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов средостения. Операция должна выполняться острым путем.

Стандартным объемом операции на лимфатических путях средостения следует считать систематическую медиастинальную ипсилатеральную лимфодиссекцию выполняемую вне зависимости от объема удаления легочной паренхимы и величины лимфатических лимфоузлов.

В процессе операции справа — широко открывается правый отдел средостения чему помогает перевязка дуги непарной вены, обнажается правая и передняя поверхности трахеи (в том числе в области бифуркации трахеи с визуализацией левого главного бронха), для этого верхняя полая вена отводится кнутри. Верхней границей является обнаженный брахиоцефалический ствол аорты, левой — правая полуокружность восходящей аорты, нижней — трахеобронхиальный угол. Следует сохранить основной ствол н. вагус. Обязательно удаляется клетчатка переднего средостения с визуализацией проксимального отдела левой брахиоцефалической вены.

Операция слева подразумевает удаление парааортальных, субаортальных, левых нижних паратрахеальных лимфоузлов, обнажение верхней полуокружности аорты и удалением клетчатки по ходу начальных отделов общей сонной и подключичной артерий. Обязательна перевязка (пересечение) Баталовой связки, что позволяет удалить претрахеальные лимфоузлы, выполнить частичную ревизию правой паратрахеальной области. В объем этой операции входит широкое рассечение медиастинальной плевры и удаление клетчатки переднего средостении с визуализацией на протяжении левой брахиоцефалической вены.

Независимо от стороны операции удаляются бифуркационные, параэзофагеальные и лимфоузлы легочной связки соответствующих сторон.

Расширенная медиастинальная лимфодиссекция (систематическая), т.е. увеличение объема больше описанного (стандартного), подразумевает использование трансстернального доступа с удалением паратрахеальной клетчатки справа и слева, в том числе — выше слияния правой и левой брахиоцефалических вен и надключичных областей. Такая операция не может быть рекомендована к широкому применению в практике и целесообразность ее использования требует специального обсуждения [А, I].

По характеру выполнения операции подразделяют на радикальные и паллиативные. Под радикальной операцией (R0) подразумевают онкологически обоснованное удаление пораженного органа или его резекцию в пределах здоровых тканей с клетчаткой и лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования, включая средостенные.

Радикальность вмешательства обязательно подтверждают результатами срочного (интраоперационного) и планового морфологического исследований тканей по краю резекции.

Операцию считают паллиативной при микроскопическом (R1) выявлении опухолевых клеток по линии резекции бронха, сосудов, легочной ткани, дополнительно резецированных структур и органов, а также визуально (R2) определяемой опухоли в оставшейся части легкого, на органах и структурах средостения, плевре, при опухолевом плеврите или перикардите, неполном удалении метастатических внутригрудных лимфатических узлов. [1, 2, 7-12].

В последние годы широкое применение при клинической I стадии болезни получили анатомические резекции легкого с медиастинальной лимфодиссекцией из малоинвазивных хирургических доступов. Непосредственные результаты таких вмешательств, превосходят таковые после операций из торакотомии, а онкологические результаты не уступают вмешательствам из открытых доступов [7, 9, 11, 12 ].

Рекомендации по объему хирургического лечения

  • Минимальным онкологически обоснованным объемом операции рекомендовано считать лобэктомию, билобэктомию или пневмонэктомию с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией.
  • При периферических опухолях до 1,5 см и низких функциональных кардио-респираторных резервах возможно выполнение анатомической сегментэктомии.
  • Cублобарные резекции (атипичная резекция, сегментэктомия) сопряжены с увеличением частоты местного рецидива и ухудшением отдаленных результатов на 5-10% [13].

Хирургическое лечение при раке легкого I клинической стадии.

При раке легкого I клинической стадии, показано хирургическое вмешательство.

Стандартный объём операции аналогичен более распространенным формам и включает анатомическую резекцию легкого (лобэктомия, билобэктомия) с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией.

Торакоскопическая лобэктомия и билобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией при I стадии рака легкого обеспечивает лучшие непосредственные результаты и не ухудшает прогноз. Торакоскопические операции при клинической I стадии рака легкого могут быть рекомендованы как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами.

Рекомендации к применению хирургического лечения как самостоятельного метода или компонента комбинированного и комплексного.

  • Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) 0-IIIА клинической стадии считаются операбельными с учетом функциональных показателей. При полноценном предоперационном обследовании доля больных, признанных интраоперационно неоперабельными, не превышает 5-10%.
  • Больные НМРЛ 0-II (N0) стадии могут быть излечены хирургическим методом при условии соблюдения требований к радикальной операции.
  • Больным НМРЛ II (N1) стадии показана адьювантная лекарственная противоопухолевая терапия. Предоперационное противоопухолевое лечения у данной группы пациентов не показано.
  • Больные с клинической IIIA стадией считаются условно операбельными, их лечение должно быть комбинированным с применением химиотерапии или лучевой терапии, возможно — комплексным (трехкомпонентным).
  • Больные НМРЛ IIIB (N0-1) стадии считаются условно операбельными в плане комбинированного лечения.
  • Больные НМРЛ IIIB (N2) стадии, обусловленной врастанием в клетчатку средостения, предсердие, адвентицию аорты считаются условно операбельными в плане комбинированного и комплексного лечения [D].
  • Больные НМРЛ IIIВ (N3) и IV стадиями считаются неоперабельными.
  • Кроме индивидуализации применения хирургического лечения у больных с условно операбельными стадиями они могут быть оперированы в паллиативном варианте при наличии жизнеугрожающих осложнений опухоли — кровотечение, распад легкого, ателектаз с септическим воспалением и другие.

Лучевая терапия

Лучевую терапию применяют как самостоятельное лечение, а также в сочетании с хирургическим или химиотерапевтическим методом. Радикальную лучевую терапию проводят больным I-II стадиями НМРЛ при функциональной неоперабельности, высоком риске хирургических осложнений и отказе пациента [В]. Адъювантную лучевую терапию больным НМРЛ 0-IIB (N0) стадии после радикальных операций не применяют [A].

При T1-2N0 предпочтительным вариантом является проведение стереотаксической гипофракционной радиотерапии с использованием крупных доз за фракцию (РОД 7 — 12Гр, СОД 56 — 48Гр) [В]. Лечение проводится с использованием методик контроля за дыханием.

При II стадии заболевания в случае невозможности проведения хирургического лечения проводится химиолучевая терапия, или лучевая терапия, или химиотерапия. Дистанционная лучевая терапия

Первичная опухоль

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60 Гр (КТ, ПЭТ)

Регионарные лимфатические узлы

Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 40-45Гр (КТ, ПЭТ)

  • Лучевая терапия при нерадикальной операции (R+) уменьшает риск рецидива [C].
  • Химиолучевая терапия увеличивает продолжительность жизни больных неоперабельным раком легкого (N2/3) [A]
  • Паллиативная лучевая терапия рекомендуется для предупреждения или контроля симптомов заболевания (боль, кровотечение, обструкция).
  • Лучевая терапия на изолированные метастазы (например, головной мозг, надпочечники, легкие) может увеличивать продолжительность жизни ограниченной группе больных (удовлетворительное состояние, олигометастатический процесс).

Лекарственное противоопухолевое лечение больных НМРЛ

Адъювантная терапия

Адъювантная ХТ проводится в дополнение к локальным ( хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной химиотерапии необходимо оценить стадию заболевания, прогноз, ожидаемую пользу, сопутствующие заболевания и возможные осложнения и их влияние на качество жизни, а также учесть предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением при отсутствии противопоказаний из-за сопутствующих заболеваний.

При опухолях небольших размеров в сочетании с отсутствием региональных метастазов, являющихся прогностически благоприятными, адъювантная химиотерапия обладает минимальной эффективностью.

При проведении адъювантной химиотерапии следует использовать стандартные режимы с соблюдением оптимальной дозовой интенсивности, по возможности избегать необоснованных редукций доз препаратов, увеличения интервалов между курсами, уменьшения числа курсов.

После радикальных операций, начиная с IB стадии НМРЛ, показано проведение адъювантной ХТ, которая улучшает безрецидивную и общую 5-летнюю выживаемость [14-16]. Адъювантную ХТ начинают не позднее 8 недель после операции при восстановлении пациента (ECOG 0-1). Могут быть использованы любые платиносодержащие комбинации с включением химиопрепаратов III поколения или этопозида, всего проводится 4 цикла лечения (таблица 2). Наиболее изученными и часто применяемыми комбинациями являются сочетания винорелбина и цисплатина, гемцитабина и цисплатина, паклитаксела и карбоплатина. При неплоскоклеточном НМРЛ оправдано применение режима пеметрексед + цисплатин. При противопоказаниях к назначению цисплатина можно использовать карбоплатин.

Таблица 2. Режимы адъювантной и неоадъювантной химиотерапии НМРЛ

  • Винорелбин 25-30 мг/м2 в/в (или 60-80 мг/м2 внутрь) в 1-й и 8-й день + цисплатин 75 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.
  • Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й и 3-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 28-дневного цикла; до 4 циклов.
  • Паклитаксел 175-200 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день 21-дневного цикла, до 4 циклов.
  • Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.
  • Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.
  • Пеметрексед 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день; до 4 циклов с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В12 за 5-7 дней до начала каждого цикла (только неплоскоклеточный НМРЛ)

Таргетная терапия в адъювантном режиме не проводится.

Рекомендуемые режимы адъювантной ХТ представлены в табл.1.

Послеоперационная ЛТ у больных с R0 резекцией не проводится.

В случае невозможности проведения/отказа от хирургического лечения и/или ЛТ паллиативную ХТ применяют как самостоятельный вид (см. Лекарственное лечение больных с IV стадией).

IA стадия: Адъювантная ХТ не показана.

IB стадия: Показано наблюдение или адъювантная ХТ для группы высокого риска: опухоли > 4 cм, вовлечение висцеральной плевры, сосудистая инвазия, низкая степень дифференцировки, хирургическое лечение в объеме атипичной резекции, Nх, возраст моложе 75 лет.

II-IIIА стадии: При II стадии заболевания в случае невозможности хирургического лечения проводится химиолучевая терапия, или ЛТ, или химиотерапия.

При исходно нерезектабельной опухоли у больных в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0-1 балл) на первом этапе проводится одновременная химиолучевая терапия; при состоянии по шкале ECOG 2 балла предпочтительнее последовательное использование двух методов: ЛТ с последующими 3-4 консолидирующими курсами ХТ.

Неоадъювантная химиотерапия (2 курса) может рассматриваться у пациентов с IIIA стадией за счет N2 (доказанный морфологически или при ПЭТ/КТ) в качестве этапа комбинированного лечения [17]. Операцию необходимо выполнять не позднее 3-4 недель от последнего введения химиопрепаратов.

Адъювантная химиотерапия назначается во всех случаях N+ при отсутствии противопоказаний. Следует учитывать ослабленное состояние больных после операции.

IIIB стадии (неоперабельные): Химиолучевая терапия является стандартным подходом при лечении больных местнораспространенным (неоперабельным) НМРЛ.

Одновременная химиолучевая терапия дает лучшие результаты по сравнению с последовательной, однако она более токсична и проводится только больным в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0-1 балл) [18].

При исходно нерезектабельной опухоли на первом этапе проводится одновременная химиолучевая терапия больным с ECOG 0-1. При состоянии по шкале ECOG 2 предпочтительнее последовательное применение химио- и лучевой терапии. Планируемая СОД должна быть не менее 60 Гр.

Дистанционная лучевая терапия

Первичная опухоль

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60Гр (КТ, ПЭТ)

Регионарные лимфатические узлы

Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 40-45Гр (КТ, ПЭТ)

Оптимальный объем ХТ в составе химиолучевой терапии — еженедельное введение паклитаксела и цисплатина/карбоплатина. При невозможности использовать эти комбинации возможно применение комбинации этопозида и цисплатина/карбоплатина в еженедельном режиме. Возможно применение стандартной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин 1 раз в 3 недели, пеметрексед + цисплатин 1 раз в 3 недели) одновременно с ЛТ.

Таблица 3. Режимы, часто применяемые в лечении IIIА, IIIB стадии НМРЛ в комбинации с лучевой терапией.

  • Винорелбин 25-30 мг/м2 в/в (или 60-80 мг/м2 внутрь) в 1-й и 8-й день + цисплатин 75 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.
  • Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й и 3-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 28-дневного цикла; до 4 циклов.
  • Паклитаксел 175-200 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день 21-дневного цикла, до 4 циклов.
  • Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.
  • Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.
  • Пеметрексед 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день; до 4 циклов с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В12 за 5-7 дней до начала каждого цикла (только неплоскоклеточный НМРЛ)

При IIIB стадии стандартно используют 2-х-компонентные платиновые комбинированные режимы ХТ (таблица 3). При противопоказаниях к химиолучевому лечению проводится системная ХТ (см. Химиотерапия первой линии при IV стадии).

IV стадия

Лечение больных IV стадией НМРЛ следует расценивать только как паллиативное. Оно может увеличивать продолжительность жизни, улучшать ее качество и эффективно контролировать симптомы болезни. Раннее начало поддерживающей и сопроводительной симптоматической терапии увеличивает продолжительность жизни. Лечение назначается с учетом предиктивных и прогностических факторов.

Гистологический вариант опухоли и молекулярно-генетические характеристики являются важными факторами выбора варианта лечения. При выявлении активирующих мутаций гена EGFR (19 и 21 экзоны) или транслокаций ALK, ROS1, мутации BRAF оптимальным является назначение таргетной терапии [19]. При отсутствии драйверных молекулярно-генетических нарушений следует иметь ввиду возможность новой опции лечения распространенного НМРЛ — иммунотерапии (пембролизумабом), для чего необходимо исследование экспрессии PD-LI опухолевыми клетками с использованием валидированного теста; при назначении ниволумаба или атезолизумаба во второй линии терапии исследования экспрессии PD-LI не требуется (см. раздел 2.3.2.1). В остальных случаях проводится ХТ (см. химиотерапия первой линии при IV стадии).

Молекулярно-таргетная терапия НМРЛ EGFR +, ALK/ROS1+ при IV стадии.

  • Для пациентов с мутациями гена EGFR в 19 или 21 экзонах в качестве терапии первой линии следует рассматривать ингибиторы тирозинкиназы EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, осимертиниб) [20,21]. При выявлении мутации EGFR в 19 (Del) экзоне назначение афатиниба в первой линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с химиотерапией.
  • Если мутация EGFR выявлена после начала ХТ первой линии, ХТ целесообразно завершить (при эффективности — после 4 курсов) и перейти на ингибиторы тирозинкиназы EGFR (рис. 3).
  • При транслокации ALK/ROS1 (методы диагностики — FISH, ИГХ, ПЦР) оптимальным режимом первой линии лечения является кризотиниб по 250 мг 2 р/сут. до клинического прогрессирования или непереносимой токсичности. При выявлении транслокации ALK после начала 1 линии ХТ возможно ее продолжение до 4 циклов с последующим переходом на лечение кризотинибом, в отдельных случаях возможно динамическое наблюдение до прогрессирования с последующим началом терапии кризотинибом . Новой опцией при транслокации ALK является церитиниб 750 мг/сут. внутрь до клинического прогрессирования или непереносимой токсичности.
  • При мутации BRAF V600E возможным режимом I линии является комбинация BRAF/MEK ингибиторов дабрафениба 150 мг × 2 раза/сут. внутрь ежедневно и траметиниба 2 мг/сут. внутрь ежедневно до клинического прогрессирования или непереносимой токсичности. При выявлении мутации BRAF V600E после начала I линии ХТ целесообразно ее продолжение до 4 циклов, при прогрессировании возможно начало таргетной терапии.
  • Молекулярно-таргетная терапия может быть назначена ослабленным больным (общее состояние по шкале ECOG 3-4 балла), имеющим в опухоли соответствующую молекулярную мишень для ее применения.
  • Молекулярно-таргетная (таргетная) терапия проводится непрерывно до появления клинических признаков прогрессирования процесса. Однако при локальном прогрессировании (олигометастатический процесс, например в головном мозге) оправдано и возможно продолжение лечения ингибиторами тирозинкиназ с одновременной ЛТ (стереотаксической или радиохирургией) или хирургическим удалением солитарного очага (рис. 3, 4).
  • Периодичность обследования больных в процессе молекулярно-таргетной терапии — 1 раз в 3 мес. или по клиническим показаниям.
  • Лечение проводится до прогрессирования заболевания и при бессимптомном прогрессировании может быть продолжено до появления симптомов заболевания.

Химиотерапия первой линии при IV стадии

  • Лечение больных IV стадией НМРЛ следует расценивать только как паллиативное. Двухкомпонентные химиотерапевтические режимы на основе производных платины в комбинации с этопозидом, винорелбином, гемцитабином, таксанами, и пеметрекседом может увеличивать продолжительность жизни, улучшать ее качество и эффективно контролировать симптомы болезни (таблица 4).

Таблица 4. Активные режимы лекарственной терапии 1 линии НМРЛ IV стадии.

Этопозид 120 мг/м2 в 1, 2, 3-й день в/в + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день в/в каждые 3 недели.

Этопозид 100 мг/м2 в 1-й — 3-й день в/в + карбоплатин AUC-5 в 1-й день в/в каждые 3 недели.

Винорелбин 25-30 мг/м2 в/в (или 60-80 мг/м2 внутрь) в 1-й и 8-й день + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день в/в каждые 3 недели.

Паклитаксел 175-200 мг/м2 в 1-й день + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели.

Паклитаксел 175 — 200 мг/м2 в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в 1-й день каждые 3 недели. +/- Бевацизумаб 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования.

Гемцитабин 1000-1250 мг/м2 в 1-й и 8 -й дни + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели.

Гемцитабин 1000-1250 мг/м2 в 1-й и 8 -й дни + цисплатин 40 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждые 3 недели.

Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни + карбоплатин AUC5 в 1-й день каждые 3 недели.

Пеметрексед 500 мг/м2 в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В12 за 5-7 дней до начала курса +/- Бевацизумаб 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования.

Винорелбин 25-30 мг/м2 в/в (или 60-80 мг/м2 внутрь ) 1-й, 8-й, 15-й день каждые 4 недели

Этопозид 120 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й день каждые 3 недели.

Гемцитабин 1000-1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждые 3 недели.

Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели.

Пеметрексед 500 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В12 за 5-7 дней до начала курса.

Пембролизумаб 200 мг в/в 30-минутная. инфузия каждые 3 недели для пациентов с экспрессией PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток длительно (до 2х лет).

Гефитиниб по 250 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Эрлотиниб по 150 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Афатиниб по 30 или 40 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Осимертиниб по 80 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Кризотиниб по 250 мг 2 раза/сут. внутрь ежедневно длительно при транслокации ALK и ROS1 до прогрессирования или непереносимой токсичности.

  • Комбинация пеметрекседа с цисплатином у больных неплоскоклеточным НМРЛ в рандомизированном исследовании показала преимущество (категория 1) по сравнению с комбинацией с гемцитабином. [27]
  • Неплатиновые комбинации могут быть использованы в том случае, если назначение производных платины противопоказано[28].
  • Новым направлением в лекарственном лечении больных диссеминированным НМРЛ стала иммунотерапия, в частности — ингибиторы контрольно-пропускных пунктов. Пембролизумаб — ингибитор PD-1 (рецептора программируемой гибели клеток) может быть рекомендован в первой линии у больных с высокой экспрессией (>50%) PD-L1 в опухоли при отсутствии активирующих мутаций (EGFR, ALK и ROS1)[28].
  • Бевацизумаб (только неплоскоклеточный рак, без инвазии в магистральные сосуды) назначается больным в удовлетворительном общем состоянии (и без кровохаркания) в сочетании с химиотерапией и применяется до прогрессирования процесса[29].
  • Для лечения пожилых пациентов или больных в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла в качестве минимального варианта лечения может быть рекомендована монотерапия [этопозид, винорелбин внутрь или в/в, пеметрексед (неплоскоклеточный НМРЛ), таксаны, гемцитабин] или комбинация этих препаратов с производными платины (оптимальный вариант) при переносимости.
  • У пациентов с контролем роста опухоли (стабилизация, полная или частичная регрессия) проводится 4 курса ХТ, в случае нарастающего объективного эффекта число курсов увеличивается до 6 с последующим динамическим наблюдением (обследование каждые 3 месяца)[30].
  • Оценка эффективности лечения проводится каждые 2 курса химиотерапии.
  • В случае метастатического поражения костей (литического и смешанного характера) назначаются бисфосфонаты или деносумаб (оптимально), при угрозе перелома либо с обезболивающей целью проводится паллиативная лучевая терапия.
  • При крупноклеточном нейроэндокринном раке вариантом выбора режима химиотерапии является этопозид+цисплатин.
  • При метастатическом поражении головного мозга смотри ниже раздел «Метастазы в головной мозг»

Иммунотерапия

В качестве иммунотерапии I линии применяется анти-PD-1 МКА пембролизумаб, показанный при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 ≥ 50% опухолевых клеток при отсутствии мутаций в генах EGFR или транслокации ALK/ROS1. Пембролизумаб назначают в дозе 200 мг в/в 30 мин. каждые 3 нед.

Поддерживающая терапия (оптимально)

При стабилизации или регрессии после 4-6 курсов лечения заболевания может быть продолжена поддерживающая терапия с учетом токсичности и эффективности. В качестве продолженной поддерживающей терапии возможно применение пеметрекседа, бевацизумаба или их комбинации (все опции — при неплоскоклеточном НМРЛ) или гемцитабина, если эти препараты входили в схему лечения.

Лекарственная терапия второй линии

  • Химиотерапия второй линии может уменьшать выраженность симптомов рака легкого и увеличивать продолжительность жизни отдельных больных.
  • Вторая линия химиотерапии должна назначаться только при прогрессировании опухолевого процесса
  • Оценка эффекта выполняется каждые 6-8 нед., предпочтительный метод — КТ.
  • Пациентам в общем удовлетворительном состоянии (по шкале ECOG 0-1 балл) с немелкоклеточным раком без активирующих мутаций возможно назначение платиновых комбинаций, ослабленным больным (состояние по шкале ECOG 2 балла) — монотерапии пеметрекседом, гемцитабином или винорелбином до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в I линии. Предпочтительным является назначение ингибиторов контрольных точек иммунитета анти-PD-1 МКА ниволумаба или пембролизумаба в том случае, если пембролизумаб не был использован в I линии лечения или анти-PD-L1 МКА (атезолизумаб):
  1. ниволумаб рекомендуется в дозе 3мг/кг 60-минутная инфузия каждые 2 нед. у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ.
  2. пембролизумаб рекомендуется в дозе 2мг/кг каждые 3 нед. у больных с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с экспрессией PD-L1 в ≥ 1% опухолевых клеток.
  3. атезолизумаб рекомендуется в фиксированной дозе 1200 мг в/в каждые 3 нед. у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1.
  • У больных аденокарциномой с прогрессированием в течение 6 мес. от начала ХТ I линии предпочтительным является назначение доцетаксела (если он не применялся ранее) в комбинации с нинтеданибом.
  • У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с драйверными мутациями (EGFR, ALK, ROS — 1) и прогрессированием на фоне таргетной терапии необходимо определить характер прогрессирования: системное, индолентное или локальное (олигопрогрессия).

Системное прогрессирование, пациенты с ECOG 0-1:

Оценить возможность ребиопсии с последующей сменой лечения и переводом на химиотерапию платиновым дублетом (+/- бевацизумаб) или доцетакселом (+/- бевацизумаб), или доцетакселом в комбинации с нинтеданибом. После окончания ХТ II линии возможно продолжение приема ингибиторов тирозинкиназ EGFR при подтверждении исходной активирующей мутации и отсутствии мутации T790M по данным ребиопсии; в этом случае у больных с делецией в 19-м экзоне EGFR после прогрессирования на фоне приема ингибиторов тирозинкиназ первого поколения возможен перевод на афатиниб в случае прогрессирования заболевания при выявлении мутации Т790М в гене EGFR оптимально проведение таргетной терапии осимертинибом до прогрессирования или непереносимой токсичности; в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения осимертиниба) показано проведение ХТ;

У больных с активирующими мутациями EGFR назначение во II линии ингибиторов контрольных точек иммунитета не увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом, однако эти данные получены их подгрупповых анализов, включающих небольшое число пациентов; иммунотерапия анти-PD-1 МКА не уступает монотерапии доцетакселом по эффективности и имеет преимущества по переносимости в этой подгруппе.

У больных с транслокацией ALK при прогрессировании на кризотинибе оптимальной является II линия таргетной терапии церитинибом; в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения церитиниба) показано назначение ХТ;

Индолентное прогрессирование: продолжение таргетной терапии тем же ингибитором тирозинкиназы.

Олигопрогрессия: продолжение таргетной терапии тем же ингибитором тирозинкиназы + локальный вид лечения.

  • При невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном раке легкого оправдана попытка молекулярно-таргетной терапии (эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб) [37]. При эффективности/стабилизации лечение может быть продолжено до клинического прогрессирования.
  • У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с драйверными мутациями (EGFR, ALK, ROS — 1) и прогрессированием на фоне или после химиотерапии I линии рекомендовано назначение соответствующего молекулярно-таргетного препарата во II линии;
  • III и IV линии терапии могут быть назначены пациентам в удовлетворительном общем состоянии ( по шкале ECOG 0-1балл) при наличии не использованных ранее лечебных опций.

Метастазы в головной мозг

Частое проявление прогрессирования рака легкого, в основном — аденокарциномы (до 30%). При выявлении одиночных солитарных метастазов малого размера (менее 30 мм) возможно локальное лечение: оперативное удаление и/или ЛТ (на весь головной мозг в РОД 2,5-3 Гр, СОД 30Гр) и/или стереотаксическая ЛТ или радиохирургическое лечение с последующей крупнопольной ЛТ на головной мозг.

При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с высоким (более 50%) уровнем экспрессии PD-L1 в I линии терапии применение пембролизумаба является допустимой опцией. При наличии чувствительных мутации EGFR, транслокации ALK, ROS-1 лечение может быть начато с ингибиторов тирозинкиназ. Осимертиниб обладает преимуществом в отношении ВБП, интракраниального контроля по сравнению с ингибиторами тирозинкиназ 1-2-го поколения при классических мутациях EGFR в I линии терапии. Афатиниб продемонстрировал эффективность, в том числе, при редких мутациях EGFR с метастазами в головном мозге.

Симптомные метастазы в головной мозг могут быть показанием к нейрохирургическому лечению на первом этапе с последующей химиолучевой терапией. Высокие дозы ГКС (дексаметазон до 24 мг/сут.) — обязательный компонент симптоматического лечения, направленного на уменьшение отека вещества мозга; при неэффективности ГКС в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы неэффективно, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Развитие метастазов в головном мозге на фоне эффективной таргетной терапии (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, кризотиниб) может свидетельствовать об особенностях фармакокинетики препаратов — плохой проницаемости гематоэнцефалического барьера; в таком случае целесообразно проведение ЛТ на головной мозг и продолжение таргетного лечения. При наличии вторичной мутации EGFR T790M может быть предложена смена терапии на осимертиниб 80 мг/сут.

Симптоматическая терапия

Паллиативная лучевая терапия используется на любых этапах заболевания для локального контроля солитарных метастазов, для симптоматического лечения (болевой синдром, кровохаркание, обструкция).

При экссудативном плеврите, сопровождаемом нарастающей одышкой, показано проведение плевроцентеза

При легочном кровотечении — рассмотреть вопрос о паллиативном хирургическом лечении, при невозможности его выполнения — консервативная гемостатическая терапия. При массивном распаде опухоли, вторичной пневмонии рассмотреть вопрос о возможности паллиативной операции.

Адекватное медикаментозное обезболивание

Комментарии: целью так называемой «наилучшей поддерживающей терапии» (best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

Лечение больных мелкок лет очным раком легкого

Оперативное лечение МРЛ (лобэктомия) показано лишь при I cтадии (IА и IВ) и в отдельных случаях при II cтадии с обязательной адъювантной химиотерапией по схеме ЕР (или ЕС), 4 курса с интервалом в 3-4 недели [411]. Также показано профилактическое облучение мозга в СД — 25 Гр (по 2,5 Гр х 10 фракций).

При локализованной стадии МРЛ (не выходящий за пределы одной половины грудной клетки) стандартом лечения является химиолучевая терапия. Существуют два варианта химиолучевой терапии: 1 вариант — одновременное применение ХТ и ЛТ, когда лечение начинается с ХТ по схеме ЕР, а ЛТ на область опухоли и средостения присоединяется не позднее второго курса ХТ («ранняя» ЛТ) или после третьего цикла («поздняя» ЛТ). Отмечено недостоверное преимущество «ранней» ЛТ над «поздней»[42]. Второй вариант -последовательное применение ХТ и ЛТ, когда проводятся 2-4 курса ХТ, а после их окончания начинается ЛТ.

Лучевая терапия проводится в дозе 2,0 Гр ежедневно, пять раз в неделю. В объем облучения включается опухоль, пораженные лимфатические узлы средостения а также весь объем средостения до контрлатерального корня. Надключичные области включаются в объем облучения только при наличии метастазов. Суммарная очаговая доза — 60 Гр на опухоль и 46Гр средостение. Возможно гиперфракционирование ЛТ — облучение 2 раза в день с интервалом 4-6 часов между фракциями по 1,5 Гр до СОД 45 Гр, которое незначительно увеличило цифры выживаемости ценою значительного увеличения числа эзофагитов III-IV степени (уровень достоверности Ib).

При распространенной стадии МРЛ стандартом лечения является ХТ по схеме ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин или этопозид + карбоплатин), а также может быть использована схема IP (иринотекан + цисплатин или карбоплатин)[43]. Обычно проводится 4-6 циклов ХТ 1-ой линии с интервалами 3 недели между циклами. В случае необходимости оказания «срочной» помощи больному с выраженным синдромом сдавления ВПВ, возможно применение схемы CAV в 1-ой линии лечения. При достижении ОЭ — показано проведение консолидирующего курса ЛТ на область первичной опухоли и л/у средостения (РОД 2Гр, СОД 50Гр) (уровень достоверности Ib) после завершения ХТ любой схемы[44].

Профилактическое облучение мозга (ПОМ), в виду высокого риска появления метастазов в мозге (до 70%), показано больным после оперативного лечения, после достижения полной или частичной ремиссии при любой стадии МРЛ (уровень достоверности Ib) после завершения основного лечения [45,46]. Суммарная доза ПОМ — 25 Гр (10 сеансов по 2,5 Гр в день). ПОМ увеличивает продолжительность жизни больных МРЛ.

Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии при МРЛ

Режим Схема
1-я линия
ЕР Этопозид 120 мг/м2  в 1-3 дни

Цисплатин 80 мг/м2   в 1 день.

Интервал 21 день.
ЕС Этопозид 100 мг/м2 в 1-3 дни

Карбоплатин AUC=5  в 1 день Интервал 21 день.
IP Иринотекан 65 мг/м2  в 1,8 дни

Цисплатин 75 мг/м2   в 1 день

Интервал 21 день
2-я линия
CAV Циклофосфан 1000 мг/м2  в 1 день

Доксорубицин 50 мг/м2  в 1 день Винкристин 1 мг/м2 в 1день

Интервал 21 день
Топотекан 1,5 мг/м2  в 1-5 дни.

Интервал 21 день
Схемы резерва (для 2-3 линий)
Этопозид

(капсулы)

 50 мг/м2  с 1-7  дни внутрь

Интервал 28 дней.
Иринотекан 100 мг/м2 еженедельно
Паклитаксел 80 мг/м2  еженедельно №3.

Перерыв 2 нед.

При метастатическом поражении костей рекомендовано применение бисфосфонатов.

При дальнейшем прогрессировании или плохой переносимости используются схемы II-III линии CAV или топотекан [47,48], а также паллиативная ЛТ. Альтернативные схемы 2 -3 линии иринотекан или паклитаксел в монорежиме

При наличии метастазов в головном мозге проводится ЛТ на весь мозг в СД — 30-40 Гр.

Таргетная терапия оказалась неэффективной при МРЛ: многие таргетные препараты были изучены при этом заболевании, однако все они не изменили возможности лечения МРЛ

Реабилитация

  • Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии.

Профилактика и диспансерное наблюдение

Рекомендуется соблюдать следующую периодичность и методы наблюдения после завершения лечения по поводу рака легкого: наблюдение пациентов в удовлетворительном состоянии после радикального лечения НМРЛ следует проводить каждые 3 месяца в течение первых трех лет и каждые 6 месяцев на четвертом и пятом году наблюдения с оценкой физикального состояния, УЗ исследования и выполнением рентгенографии грудной клетки/компьютерной томографии. Показано проведение МРТ головного мозга, скеннирования скелета — 1 раз в год. Через 5 лет после операции обследование проводится один раз в год.

Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала химиотерапии или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, рецидивных опухолей.

Приложение Б. Информация для пациента

Рекомендации при осложнениях химиотерапии — связаться с химиотерапевтом.

  1. При повышении температуры тела 38°C и выше:
    • Начать прием антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта
    • Клинический анализ крови
  2. При стоматите:
    • Диета — механическое, термическое щажение;
    • Частое полоскание рта (каждый час) — ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;
    • Обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта
  3. При диарее:
    • Диета — исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье.
    • Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта
  4. При тошноте:
    • Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта

Список литературы

  1. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого — М: Радикс, 1994, 206 стр.
  2. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онколопульмонология — М.,
  3. The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General (ed 2010/07/30). Atlanta (GA): U.S. Department of Health and Human Services. Centers for Disease Controland Prevention (US) 2004
  4. Goldstraw P. Staging Manual in Thoracic Oncology. An International Association for the Study of Lung Cancer Publication, 2009.
  5. Fossella FV, Putnam JB, Komaki R., eds. Lung Cancer. M.D.AndersenCancer Care Serires. New York: Springer; 2003: 316
  6. Schrump DS, Carter D, KelseyCR, et al. Non-small cell lung cancer. In DeVita Jr. VT, LawrenceTS, Rosenberg SA, et al., eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg Cancer; Prinsiples and Practice of Oncology. Philadelphia; Lippincott Williams and Wilkins; 2011
  7. Аллахвердиев А.К., Давыдов М.М. Торакоскопическая лобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией стандарт в хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого Т1-2N0М0 // Вопр. онкол. 2015 — Т. 61, N3, стр. 413-417
  8. Gopaldas R.R., Bakaeen F.G., Dao T.K. et al. Video-assisted thoracoscopic versus open thoracotomy lobectomy in a cohort of 13619 patients // Ann. Thorac. Surg. — 2010. — Vol. 89, N 5. — P. 1563-1570
  9. Higuchi M., Yaginuma H., Yonechi A. et al. Long-term outcomes after video- assisted thoracic surgery (VATS) lobectomy versus lobectomy via open thoracotomy for clinical stage Ia non-small cell lung cancer // J. Cardiothorac. Surg. — 2014. — Vol. 9. — P. 88-92
  10. Naruke T. Lymph node metastasis of lung cancer and associated surgery // Asian Medical Journal, 1990, v. 33, N 12, h. 668-677.
  11. Paul S., Altorki N.K., Sheng S. et al. Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity than open lobectomy: a propensity-matched analysis from the STS Database // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2010 — Vol. 139. — P. 366-378
  12. Scott W.J., Allen M.S., Darling G. et al. Video-assisted thoracic surgery versus open lobectomy for lung cancer: a secondary analysis of data from the American College of Sugeons Oncology Group Z0030 randomised clinical trial // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2010. — Vol. 139. — P. 976-981.
  13. Ginsberg R.J., Rubinstein L.V. Randomised trial of lobectomy versus limited resection for Т1N0 non-small cell lung cancer // Ann. Thorac. Surg. — 1995. — Vol. 60. — P.615-622
  14. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med 2004; 350: 351-360/
  15. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med 2005; 352: 2589-2597
  16. Douillard J.Y, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small- cell lung cancer (ANITA): a randomized controlled trial. Lancet Oncol.2006: 7: 719-727.
  17. Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, et al. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperativw cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-celllung cancer. J.Clin. Oncol. 2012; 30: 172-178.
  18. Curran WJ, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs concurrent chemoradiation for stage III non-small-cell lung cancer randomized phase III trial RTOG 9410. J. Natl. Cancer Inst 2011; 103: 1452-1460.
  19. Masters GA, Temin S, Azzoli CG, et al. Systemic Therapy for Stage IV Non- Small0Cell Lung Cancer. American Society of Clinical Oncology. Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015; 33:3488-3515
  20. Burroto M, Manasanch EE, Wilkerson J, Fojo T. Gefitinib and erlotinib in metastatic non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of toxicity and efficacy of randomized clinical trials. Oncologist 2015; 20: 400-410
  21. Sequst LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol ; 2013: 31:3327-3334.
  22. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart 2015
  23. Solomon BJ, Mok T, Kim DW et al. First-line crisotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N. Engl. J. Med 2013 ; 371: 2167-2177
  24. Costa DB, Shaw AT, Ou SH et al. Clinical Experience With Crisotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin. Oncol. 2015; 33:1881-1888
  25. Camidge DR, Bang YU, Kwak EL., et al. Activity and safety of crisotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer, updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1011-1019
  26. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Impact of crisotinib on survival in patients with advanced , ALK-positive NSCLC compared with historical controls [abstract] J Clin. Oncol 2011; 29 (Suppl 15): Abstract 7507
  27. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advanced- stage non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol 2008; 26:3543- 3551
  28. D Addario G, Pintile M, Leighi NB, et al. Platinum-based versus non-platinum- based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer : a meta-analysis of published literature. J. Clin. Oncol 2005; 23:2926-2936
  29. :Sandler A, Yi J, Dahlberg S, et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group Study E4599of bevacisumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non-small-cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 2010; 5:1416-1423
  30. Azzoli cG, Temin S, Aliff T, et al. 2020 Focused Update of 2009American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update of Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer. J.Clin. Oncol. 2011; 29: 3825-3831
  31. Patel JD, Socinski MA, Garon EB, et al. PointBreak : a randomized phase III study of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer. J.Clin. Oncol. 2013; 31:4349-4357
  32. Perol M, Chouaid C, Perol D et al. Randomized , phase IIIstudyof gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non- small-cell lung cancer. J.Clin. Oncol.2012; 30: 3516-3524
  33. Besse B, Adjei A, Baas P, et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: non-small-cell lung cancer first-line\second and futher lines of treatment in advanced disease. Ann. Oncol. 2914; 25: 1475-1484
  34. Sheperd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum -based chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000; 18:2095-2103
  35. Hanna N, Sheperd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treatedwith chemotherapy. J. Clin. Oncol.2004; 22: 1589-1597
  36. Sculier JP, Lafitte JJ, Berghmans T et. al.A phase II trial testing gemcitabine as second-line chemotherapy for non-small-cell lung cancer. The European Lung CancerWorking Party Lung Cancer 2000; 29: 67-73
  37. Sheperd FA, Rodrigues Pereira J, Cuileanu T, et. al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer . N. Engl. J. Med 2005; 353: 132-132.
  38. Reck M, Rodrigues-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolisumab versus chemotherapy for PD-1- positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med 2016; 375: 1823-1833
  39. Kazandjian D, Suzman DL, Blumenthal G, et al. FDA approval summary nivolumab for the treatment of metastatic non-small-cell lung cancer with progression on or after platinum-based chemotherapy. Oncologist 2016, 21:634- 642
  40. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn l, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer N. Engl. J. Med. 2015 ; 373: 1627-1639.
  41. Schreiber D, Rineer J, Weedon J, et al. Survival outcomes with the use of surgery in limited-stage small cell lung cancer: should its role be re-evaluated? Cancer. 2010 Mar 1;116(5):1350-7.
  42. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Vansteenkiste J, Kester A, Rutten I, Lambin P. Systematic review and meta-analysis of randomised, controlled trials of the timing of chest radiotherapy in patients with limited-stage, small-cell lung cancer. Ann Oncol 2006;17:543-52.
  43. Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A, et al A multicenter international randomized phase III study comparing cisplatin in combination with irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer patients with extensive disease Ann Oncol. 2010 Sep;21(9):1810-6.
  44. Slotman, BJ, van Tinteren, H, Praag, JO et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015; 385: 36-42
  45. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al; EORTC Radiation Oncology Group and Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72.
  46. Van Der Linden Y.M., Van Kempen M.L., Van Der Tweel I., et al Prophylactic cranial irradiation in limited disease small-cell lung cancer in complete remission: a retrospective analysis. Respiratory Medicine .Volume 95, Issue 3, March 2001, Pages 235-236
  47. O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 Dec 1;24(34):5441-7.
  48. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, Fields SZ Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67.