KIR семейство

KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptor) семейство состоит из высоко полиморфных генов, экспрессируемых на клеточной мембране большинства NK и некоторых Т клеток. Некоторые члены KIR семейства (KIR2DL1-3, KIR3DL1) ассоциируются с ингибиторными функциями путем связывания с MHC молекулами (HLA-C/HLA-B). Экспрессия KIR на NK клетках представляет один из механизмов обучения NK клеток от самораспознавания. Сильные взаимодействия между ингибиторными KIR рецепторами и HLA лигандами могут преодолевать NK активирующие сигналы.

Вследствие своей высоко полиморфной природы, различные KIR гены и лиганды влияют на риск заболевания, включая аутоиммунитет и рак. Комбинации KIR генов KIR и специфических лигандов ассоциированы с риском рака. Активирующие KIR гены (KIR2DS2, KIR2DS3 и KIR2DS4) ассоциированы с улучшенной выживаемостью пациентов с колоректальным раком и глиобластомой. Активирующие KIR гены (KIR2DS2, KIR2DS3 и KIR2DS4) ассоциированы с улучшенной выживаемостью в колоректальном раке и пациентах с глиобластомой. В мышиных моделях сконструированные химерные антигенные рецепторы, экспрессирующие NK-активирующий KIR2DS2, показывают более высокую эффективность, чем традиционные костимуляторные молекулы.

Несмотря на обещающие доклинические результаты, единичный клинически исследуемый агент для миеломной болезни фазы 1/2 IPH2101, Ab ингибитор KIR2DL1, 2, и 3 (IPH2101), не показал ответов болезни. Последующее коррелативное изучение показывало, что мононуклеары периферической крови пациентов, которые лечили in vitro с IPH2101, вели к удалению KIR2DL1 на NK клетках трогоцитозом из FcγRI-экспрессирующих антиген-представляющих клеток. Соответственно, наблюдалось уменьшение цитотоксической активности NK клеток, которое могло объяснить неспособность активировать NK клетки у пациентов в клиническом исследовании. Другой KIR2DL1/2/3 ингибитор (IPH2102, лирилумаб) в настоящее время находится в клинических исследованиях фазы 1/2 в распространенных солидных раках и гемобластозах в комбинации с PD-1 или CTLA-4 блокадой (Таблица 1). Предварительные результаты сообщают, что обнадеживающая объективная величина ответа 24% у пациентов с распространенным раком головы и шеи, леченных лирилумабом в комбинации с анти-PD1 (ниволумабом).


 

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *