LAG-3

Lymphocyte Activation Gene 3 (LAG-3) — рецептор, экспрессируемый на поверхностни активированных Т клеток, маркер истощения с иммуносупрессорной активностью. Класс II главного комплекса гистосовместимости (MHC-II) является лигандом для LAG-3; дополнительные лиганды (например, L-селектин и галектин-3) также идентифицированы. Регуляторные Т клетки (Treg), экспрессирующие LAG-3, имеют повышенную супрессорную активность, тогда как цитотоксические CD8+ Т клетки, экспрессирующие LAG-3, показывают сниженные скорость пролиферации и продукцию эффекторных цитокинов в канцере и аутоиммунном диабете. Сплайсинговый вариант LAG-3, расщепляемый металлопротеиназами и секретируемый в клеточную микросреду, имеет иммунно активирующие свойства после связывания с MHC-II на антиген-представляющих клетках.

LAG-3+ опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL) описаны у пациентов с меланомой, канцером толстого кишечника, панкреаз, молочной железы, легкого, гематопоеза и головы и шеи, в сочетании с агрессивными клиническими чертами. Антитело-базисная блокада LAG-3 во множественных мышиных моделях рака восстанавливает CD8+ эффекторные Т-клетки и уменьшает популяции Treg, влияние, усиленное в сочетании с анти-PD-1. Недавнее изучение в мышиной модели метастатического рака яичника показывало, что блокада LAG-3 ведет к ап-регуляции других иммунных чекпоинтов (PD-1, CTLA-4 и TIM-3), и комбинированная терапия, таргетирующая LAG-3, PD-1 и CTLA-4 повышает уровни функциональных цитотоксических Т клеток, редуцируя Treg и супрессорные клетки миелоидного происхождения.

Множественные клинические исследования ранней фазы тестировали антагонистические LAG-3 агенты в комбинации с анти-PD-1 и/или анти-CTLA-4 терапией (Таблица 1). Ввиду активирующих свойств растворимого секретируемого LAG-3 растворимое агонистическое LAG-3 антитело (IMP321) было тестирование в распространенных солидных злокачественных опухолях как единичный агент и продемонстрировало достаточную переносимость и эффективность с гарантией перехода ко II фазе.


 

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *