TIM-3

T-cell Immunoglobulin- and Mucin-domain-containing molecule 3 (TIM-3) является иммунно-ингибиторной молекулой, первоначально идентифицированной на CD4+ Th1 (хелперных) Т-клетках и CD8+ Tc1 (цитотоксических) Т-клетках, и позже на Th17 Т-клетках, регуляторных Т клетках и клетках врожденного иммунитета. TIM-3 активируются, главным образом, его широко экспрессируемым лигандом, галектином-9, ведя к гибели эффекторных Т-клеткок путем поступления кальция в клетку, клеточной агрегации и апоптоза. Когда TIM-3 сигналинг активен, интерферон-продуцирующие Т-клетки становятся истощенными, ведя к супрессии Th1 и иммунной толерантности. Tim-3 экспрессия традиционно наблюдается во время хронической инфекции как характерный маркер истощенных Т клеток.

В канцере опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, экспрессирующие TIM-3, описаны в меланоме, неходжкинской лимфоме, раке легкого, желудка и других карциномах. В этих изучениях Tim-3 cо-экспрессируется с PD-1 и ассоциируется с истощением и дисфункцией эффекторных Т-клеток. Этот феномен также наблюдается в мышиных моделях солидных карцином и гемобластозов, где Tim3+ PD1+ CD8+ Т-клетки показывают истощенный фенотип, характеризуемый редуцированной пролиферацией и дефектной продукцией IL-2, TNFα и IFN-γ. Напротив, TIM-3 позитивные Treg показывают повышенную экспрессию эффекторных молекул и более иммуносупрессорны, чем их TIM-3 негативные копии.

Ингибирование только одного TIM-3 слабо влияет на рост опухоли в доклинических мышиных моделях, несмотря на некоторое свидетельство, поддерживающее реверсирование истощения иммунных клеток. Однако, комбинированный таргетинг PD-1 и TIM-3 ведет к выраженному замедлению роста опухоли, больше, чем любой из этих путей в многочисленных, доклинических in vivo моделях, поддерживая концепцию, что злокачественные клетки становятся резистентными к блокаде PD-1 чекпоинта, активируя другой иммунный чекпоинт. Действительно, мышиные модели, частично отвечающие на ингибирование PD-L1, повышенно регулируют Tim-3 экспрессию в резистентных опухолях, и добавление блокады TIM-3 успешно преодолевает эту резистентность. Апрегуляция TIM-3 также наблюдалась у пациентов, получавших монотерапию PD-L1, предполагая, что это может представлять форму адаптивной резистентности к этой терапии. Четыре клинических исследования ранней фазы в стадии реализации, которые пытаются комбинировать анти-PD-L1 терапию с агентами, таргетирующими TIM-3 (Таблица 1).


 

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *