Немозис

Немозис (от слова Немезида, богини в греческой мифологии, которая оправдано карала за несправедливость) является недавно открытым типом активации фибробластов, предположительно оперирующей в процессе воспаления и рака. Экспериментально немозис индуцируются, когда нормальным фибробластам не позволяют адгезироваться и распространяться на твердом субстрате, но взамен они формируют сфероиды и устанавливают межклеточные контакты. Это может достигаться путем размещения фибробластов, например, наверху углублений в покрытой агарозой культурах или выращивания их в висячих каплях.

Характеристики

Немозис характеризуется массивной индукцией циклооксигеназы 2, факторов роста, особенно фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора (HGF/SF), протеолитических ферментов (активация плазминогена, матриксных металлопротеиназ MMP-1, MMP-10 и MT1-MMP) и провоспалительных хемокинов (например, MIP-1α, RANTES и IL-8), в результате продвигая миграцию лейкоцитов. В клеточных культурах сфероиды фибробластов терминируют программированным некрозом с типичными ультраструктурными изменениями при электронной микроскопии, без индукции ассоциированных с апоптозом маркеров. В подобных состояниях злокачественные клетки растут в направлении увеличивающихся сфероидов, используемых в качестве модели первичных бессосудистых опухолей без каких-либо ранних признаков некроза.

Большое число домена HGF/SH доменов (SH2/SH3 доменов), продуцируемых фибробластными сфероидами (> 200-кратно в однослойных культурах фибробластов) промотирирует распространение и инвазию клеток карциномы человека в коллаген при условии функциональных, должным образом процессируемых c-Met рецепторов на опухолевых клетках, которые затем быстро фосфорилируются. Интересно, что инвазию опухолевых клеток ингибируют не только функцию-блокирующие антитела к HGF/SF, но и нестероидные противовоспалительные препараты (ЦОГ 2 ингибиторы), которые демонстрируют защитные свойства против множества типов рака in vivo. Немозис инициируется взаимодействием интегрина и фибронектина, которое приводит по 100-кратной индукции 30 генов и 10-100-кратной повышенной регуляции более 300 генов.

Возможное значение немозиса

Хотя активация фибробластов в сфероидах представляет прежде всего in vitro модель, она интересна тем, что фибробласты, активированные в миофибробласты, формируют прямые межклеточные контакты в процессе заживления ран, и что такие миофибробласты кооперируются с раковыми клетками (канцер-ассоциированные фибробласты, CAF). CAF — обязательное требование для эффективного прогрессирования рака. Подобно хроническому воспалениию, которое ассоциируется с прогрессированием рака, устойчивая активация фибробластов, видимо, играет важную роль. Эти результаты предлагают новую роль для фибронектина как медиатора кластеризации фибробластов и как инициатора массивной индукции воспалительных генов и факторов роста, предполагая, что этот вид активации фибробластов может быть вовлечен в патологические состояния и специфично в хроническое воспаление и рак.

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *