ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийский

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Противоопухолевое лечение 
Раковые осложнения 
Web-ресурсы 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

Первые упоминания о раке желудка (РЖ) обнаруживаются в египетских папирусах, датированных XVI веком до нашей эры. В настоящее время РЖ занимает второе место в структуре онкологической смертности, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого: на долю РЖ приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией. В классификации РЖ представляется существенным выделение проксимальной (кардиальной) и дистальной форм заболевания. Эти разновидности РЖ заметно различаются между собой по эпидемиологии, этиологии и патогенезу, причем кардиальная форма рака желудка проявляет существенное сходство с опухолями пищевода. Помимо этого, является общепринятым подразделение РЖ на интестинальный и диффузный гистологические типы. Интестинальные опухоли характеризуются сохранностью железистых структур эпителия и проявляют при знаки дифференцировки; напротив, диффузные РЖ представлены относительно однородными, недифференцированными клеточными массами. Хотя гистологическая классификация РЖ в определённой степени условна, особенно с учётом частой встречаемости смешанных форм РЖ, она безусловно отражает многообразие молекулярного патогенеза данного заболевания.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

Заболеваемость и смертность

С момента начала систематической регистрации опухолевых заболеваний рак желудка занимал лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Тенденция к изменению ситуации стала наблюдаться лишь во второй половине ХХ века, причём решающую роль в данном вопросе сыграли пере мены в стиле жизни. С одной стороны, развитие сельского хозяйства, транспорта, технологии хранения продуктов (в частности, появление холодильников), привело к снижению потребления солений. С другой стороны, рак желудка попросту оказался вытесненным «болезнями цивилизации»: в частности, возникшая в начале ХХ века пандемия курения привела к катастрофическому росту заболеваемости раком лёгкого, а контроль рождаемости – к беспрецедентному увеличению числа случаев рака молочной железы.

К настоящему времени РЖ занимает лишь четвёртое место среди онкологических патологий по встречаемости, уступая опухолям лёгкого, молочной железы и толстой кишки. Ежегодно РЖ поражает около 1 миллиона человек. Мужчины болеют чаще женщин: стандартизованные показатели мировой заболеваемости РЖ в зависимости от пола составляют примерно 22 случая и 10 случаев на 100 000 чело век в год, соответственно; впрочем, подобная разница отмечается лишь для интестинальной формы РЖ. Встречаемость дистального РЖ имеет тенденцию к снижению, в то время как частота кардиального РЖ остаётся неизменной или даже не сколько увеличивается. Заболеваемость раком желудка, особенно его интестинальной разновидностью, характеризуется примерно 10 кратными географически ми колебаниями. РЖ является исключительно частой патологией в странах Восточной Азии (Японии и Корее), Южной Америке и Восточной Европе. Напротив, население Южной Азии, Северной Америки, Северной и Восточной Африки, Австралии, Новой Зеландии страдает от РЖ в значительно меньшей степени.

Рак желудка характеризуется плохим прогнозом: 5 летняя выживаемость при данном заболевании обычно не превышает 20%. Существенно, что своевременность вы явления заболевания играет критическую роль в формировании прогноза. В частности, в Европе и других индустриально развитых странах, для которых характерен не плохой стандарт ранней диагностики, от РЖ удаётся излечить каждого четвёртого заболевшего. В Японии, где начиная с 1960 х гг. практикуется эндоскопический скрининг РЖ, этот показатель приближается к 50%, что по праву можно считать уникальным достижением системы здравоохранения.

Факторы риска

Рак желудка представляет пример новообразования, вызываемого особенностями стиля жизни и поддающегося профилактике. К наиболее известным факторам риска РЖ следует отнести инфекцию Helicobacter pylori, высокое потребление соли, низкое потребление свежих овощей и фруктов, а также курение.

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori является грамотрицательной бациллой, продуцирующей уреазу; частая персистенция Helicobacter pylori в слизистой желудка была продемонстрирована относительно недавно, в 1984 г. Спустя 10 лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC) включило Helicobacter pylori в официальный список канцерогенов. Причастность данного микроорганизма к возникновению рака желудка доказана в многочисленных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических исследованиях. Считается, что примерно 6- 90% РЖ развиваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori.

Заражение Helicobacter pylori как правило происходит в детском возрасте. Наиболее типичным передатчиком инфекции является мать ребёнка. С самого начала следует оговориться, что носительство Helicobacter pylori встречается достаточно часто и ни в коем случае не является фатальным состоянием. Напротив, степень увеличения вероятности развития РЖ при поражении слизистой желудка этим микроорганизмом находится в достаточно умеренном диапазоне (2 – 2,5 раза), что несопоставимо меньше значимости других известных канцерогенов (на пример, курение увеличивает вероятность заболеть РЛ как минимум на порядок).

Примерно 50% населения планеты (30% в Западной Европе и Северной Америке и 60 90% в Азии) в той или иной форме являлись или являются носителями Helicobacter pylori [33]. Этот показатель имеет тенденцию к постоянному снижению, вследствие улучшения гигиенических стандартов и систематического применения антибиотиков. Большинство носителей инфекции не страдают от каких либо значимых признаков заболевания, т.е. являются практически бессимптомными. У определённой доли пациентов отмечается увеличение кислотности желудка, антральный гастрит и язвенное поражение двенадцатиперстной кишки. Ни бессимптомное носительство, ни гиперацидный гастрит не ассоциированы с увеличением риска РЖ. Заметное канцерогенное воздействие Helicobacter pylori наблюдается лишь в том случае, если инфекционное поражение приводит к анацидному атрофическому гастриту, поражающему тело органа (рис. 1). Гипоацидоз желудка может иметь как ятрогенный характер, так и вызываться самим микроорганизмом. Helicobacter pylori значительно лучше сохраняется и размножается именно в условиях низкой кислотности, причём индуцируемые этой бациллой цитокины – интерлейкин 1β, фактор некроза опухолей α – обладают способностью вызывать воспалительные реакции и подавлять продукцию соляной кислоты. Развитие атрофии, возникающее вследствие воспаления, способствует дальнейшему прогрессированию гипоацидоза за счёт функциональной инактивации специализированных структур слизистой оболочки желудка. Таким образом, возникновение Helicobacter-индуцированного анацидного гастрита представляется типичным примером патофизиологического «порочного круга».

Рис. 1. Возможные исходы инфицирования Helicobacter pylori.

Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована только с дистальной, но не с проксимальной формой РЖ. Риск заболевания в значительной мере модифицируется как особенностями штамма микроорганизма, так и фактора ми хозяина. В частности, наиболее опасными являются разновидности Helicobacter pylori, имеющие в составе своего генома цитотоксин-ассоциированный ген A (cytotoxin associated gene A, CagA). Удивительно, что продукт этого гена способен проникать в клетки эпителия желудка и встраиваться в регуляторные сигнальные каскады, воздействуя на процессы пролиферации, морфогенеза, апоптоза. В частности, после проникновения в клетку белок CagA подвергается фосфорилированию по тирозину и получает способность активировать клеточную протеин тирозинфосфатазу SHP2. В результате подобного взаимодействия запускаются MAP-киназные каскады, ассоциированные с передачей пролиферативных сигналов, а так же провоцируется продукция некоторых воспалительных цитокинов.

Как упоминалось выше, существенным компонентом канцерогенного действия инфекции Helicobacter pylori является провокация неспецифического хронического воспаления. Помимо снижения кислотности, воспаление создаёт условия, провоцирующие возникновение рака за счёт активации клеточного деления и выделения опухоль стимулирующих гуморальных факторов. Интенсивность воспалительной реакции может модулироваться индивидуальными особенностями генетического кода пациента – генными полиморфизмами. В частности, в литературе часто цитируются ассоциации между определёнными генотипами интерлейкинов, фактора некроза опухолей, цитокинов и риском возникновения РЖ. Необходимо отметить, что данная область молекулярной эпидемиологии изобилует «ложно позитивными» наблюдениями. Например, в контексте генетических детерминант предрасположенности к РЖ достаточно часто упоминается полиморфизм гена TNFα, однако систематический анализ публикаций по данному вопросу заставляет усомниться в правомочности подобных выводов.

Помимо воспалительного действия, инфицирование Helicobacter pylori сопровождается активацией множества ростовых факторов. В частности, присутствие Helicobacter pylori в слизистой ассоциировано с продукцией эпидермального фактора роста (EGF, epidermal growth factor), гепарин связывающего EGF подобного фактора роста (HB EGF, heparin binding epidermal growth factor), фактора роста эндотелия (VEGF A, vascular endothelial factor A) и т.д. Продукция этих полипептидов ускоряет клеточную пролиферацию и способствует ангиогенезу.

Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает риск РЖ. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэтому, если антибактериальная терапия выполняется относительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной степени или отсутствовать вовсе. Помимо этого, многие специалисты высказывают опасения в отношении отдалённых последствий разрушения веками сложившегося биоценоза, включающего Homo sapiens и Helicobacter pylori.

Другие факторы риска

Высокое потребление соли является установленным фактором риска РЖ. Примечательно, что приём соли, в отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаётся объективной оценке, например посредством соответствующего анализа суточной мочи. Предполагается, что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного ответа в слизистой желудка. Помимо соли, гастроканцерогенное действие приписывается некоторым другим пищевым консервантам. Считается, что употребление солений стало заметно снижаться во второй половине ХХ века, вследствие повсеместного внедрения бытовых холодильников.

Присутствие в рационе свежих фруктов и овощей уменьшает риск рака желудка. Подобное явление объясняется присутствием в свежих продуктах растительного происхождения антиоксидантов, например витамина С (аскорбиновой кислоты). Предполагается, что протективным действием по отношению к раку желудка обладает зелёный чай.

Употребление мясной пищи, особенно жареного мяса, может в определённой мере способствовать развитию РЖ. По крайней мере отчасти этот эффект принято объяснять воздействием канцерогенных N-нитрозо-соединений. Риск рака желудка также увеличен у людей, зло употребляющих курением. Имеются сведения об ассоциации РЖ с ожирением, с определёнными группа ми крови, с употреблением алкоголя и т.д. Традиционный («чёрный») чай и кофе не обладают модулирующим действием на риск РЖ.

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА

Рак желудка развивается вследствие совокупности активации онкогенов и инактивации супрессорных генов. Многие генетические нарушения (амплификация и/или гиперэкспрессия генов EGFR (HER1) и HER2 (ERBB2), мутации в гене р53) являются относительно неспецифическими для РЖ, т.е. обнаруживаются во многих других опухолях у человека. В то же время, ряд онкогенов, например гены K-sam (FGFR2) и CDH1, упоминаются преимущественно в контексте гастроканцерогенеза. Спектр молекулярных аномалий несколько различается между интестинальными и диффузными опухолями, хотя для большинства известных мутаций подобная разница представляется несколько условной.

Изменение онкогенов

Ген EGFR (HER1) кодирует рецептор эпидермального фактора роста, являющийся мембранной тирозинкиназой и участвующий в регуляции множества клеточных процессов. Гиперэкспрессия данного гена наблюдается практически во всех опухолях эпителиального происхождения. Карциномы желудка экспрессируют EGFR почти в половине случаев. Причастность EGFR к патогенезу РЖ указывает на возможность использования ингибиторов данного рецептора для терапии злокачественных новообразований желудка.

Близкий гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10-15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания. Подобное наблюдение яви лось основанием для клинических испытаний специфических гуманизированных HER2 специфичных антител – препарата Герцептин; предполагается, что Герцептин может улучшить результаты лечения больных HER2 позитивной формой рака желудка.

Практически все опухоли отличаются активацией си стемы ангиогенеза. Одним из ключевых регуляторов ан гиогенеза является фактор роста эндотелия (VEGF), ко торый уже упоминался выше. Установлено, что гиперэкс прессия VEGF ассоциирована с плохим прогнозом забо левания [22]. В настоящее время несколько ингибиторов ангиогенеза проходят оценку клинической эффективно сти по отношению к РЖ; весьма вероятно, что антиангио генная терапия вскоре войдёт в стандарты лечения этого заболевания.

В литературе, посвящённой молекулярным аспектам рака желудка, достаточно часто упоминается онкоген K sam. Этот ген кодирует рецептор фактора роста фибро бластов (FGFR2, fibroblast growth factor), расположенный на поверхности клетки и обладающий тирозинкиназной активностью. Этот рецептор представлен в избыточных количествах примерно в одной трети случаев диффузного РЖ. Терапевтические ингибиторы K-sam в настоящее время успешно проходят предклинические испытания. Ген FGFR2 недавно привлёк огромное внимание исследователей в связи с достаточно неожиданным открытием: оказалось, что полиморфизм этого гена участвует в формировании предрасположенности к раку молочной железы, причём обнаруженная ассоциация характеризуется уникальной межлабораторной воспроизводимостью.

В ряде интестинальных опухолей желудка наблюдаются точковые активирующие мутации в гене KRAS. Этот ген является передатчиком сигнала с поверхностных протеинкиназных рецепторов (EGFR, HER2) к ядру. В случае активации KRAS клетка приобретает независимость от стимуляции мембранных рецепторов. Мутации в гене KRAS коррелируют с резистентностью опухолей толстой кишки и лёг кого к терапии ингибиторами EGFR, однако для рака желудка подобные исследования пока не проводились. Потенциальный интерес представляют данные, свидетельствующие о причастности к гастроканцерогенезу активации гена MET, кодирующего рецептор фактора роста гепатоцитов. В интестинальных опухолях желудка часто наблюдается повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 (COX2); ингибитор этого фермента – препарат целекоксиб – широко используется для лечения хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Нарушения супрессорных генов

Одним из наиболее известных генов супрессоров является ген р53. Он выполняет множество различных функций. В частности, продукт гена р53 участвует в распознавании химических повреждений ДНК. В случае нарушения структуры ДНК ген р53 передаёт соответствующую информацию защитным системам клетки, отвечающим за репарацию (восстановление) ДНК. При невозможности репарации ДНК клетка совершает суицид, направленный на предотвращение персистенции мутированных (потенциально злокачественных) клонов. Инактивация гена р53 или его мишеней представляется одним из обязательных условий опухолевой прогрессии. В карциномах желудка ген р53 подвергается инактивации посредством микромутаций, а также вследствие делеции соответствующего локуса хромосомы 17.

Нарушение функционирования супрессорных генов в опухолях желудка зачастую происходит в связи с метилированием их промоторных областей. Одно из оснований ДНК – цитозин – может существовать как в метилированной, так и в неметилированной формах. Метилирование цитозинов, расположенных в регуляторных областях соответствующих генов, ассоциировано с подавлением их транскрипции. Механизм метилирования может быть сопряжён с инактивацией генов мисматч репарации ДНК, например hMLH1, приводящей к фенотипу микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI). Примечательно, что MSI позитивные опухоли характеризуются относительно неплохим прогнозом. Метилирование также может подавлять экспрессию гена рецептора ретиноевой кислоты (RARβ), регуляторов клеточного цикла, генов семейства RUNX и т.д. Не исключено, что существенную роль в индукции аномального метилирования цитозинов играет инфекция Helicobacter pylori.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА

Один из генов, ассоциированный с наследственным РЖ, уже идентифицирован. Им является ген CDH1, расположенный на хромосоме 16 и кодирующий E-кадхерин. E-кадхерин представляет собой молекулу адгезии, участвующую в формировании межклеточных контактов. По мимо этого, E-кадхерин играет роль в процессах переда чи сигналов от мембраны к ядру. Инактивация гена CDH1 может наблюдаться не только в наследственных, но и в спорадических РЖ, и ассоциирована преимущественно с диффузной разновидностью опухолей.

Наследование генетической предрасположенности к РЖ происходит по аутосомно-доминантному типу. Носителями такой мутации могут быть только гетерозиготы (по-видимому, гомозиготные случаи мутации CDH1 являются нежизнеспособными). Таким образом, лишь половина детей поражённых индивидуумов наследуют мутированный ген, в то время как остальные 50% получают интактный аллель CDH1 и остаются совершенно здоровыми. Пенетрантноcть (вероятность фенотипического проявления) мутаций CDH1 достаточно высока – она достигает 75-95%. Здоровым лицам с генетическими нарушениями CDH1 рекомендуется регулярно проходить эндоскопическое обследование желудка на предмет ранней диагностики РЖ, а в исключительных случаях – рассматривать вопрос о профилактической гастрэктомии. Видимо, дефекты гена CDH1 объясняют не более одной трети случаев наследственного рака желудка.

Таблица 1. Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты

Классификация:

 

По локализации

проксимальный

 

дистальный

По гистологическому типу

интестинальный

 

диффузный

Эпидемиология

1 млн случаев в год

 

Второе место в структуре онкологической летальности

 

Заметное снижение смертности в Японии вследствие внедрения эндоскопического скрининга

Факторы риска

Хроническая инфекция Helicobacter pylori

 

Гипоацидный гастрит

 

Высокое потребление соли

 

Низкое потребление свежих овощей и фруктов

Молекулярные реакции

Активация онкогенов EGFR (HER1), HER2 (ERBB2), K-sam (FGFR2), VEGF, KRAS, MET, COX2 и др.

 

Инактивация супрессорных генов р53, CDH1, hMLH1, RARβ и др.

Наследственный рак желудка

Зародышевая мутация в гене CDH1 в 30% случаях наследственного рака

 

50%-я вероятность передачи мутации потомству

 

Эндоскопический скрининг

 

Профилактические операции применяются редко

 

Заключение

Рак желудка представляет собой пример безусловного прогресса медицинской онкологии. Эпидемиологические исследования выявили основные факторы риска РЖ и позволили сформулировать ряд рекомендаций, направленных на снижение его заболеваемости. Разработка инструментальных методов ранней диагностики улучшила выявляемость этой патологии на ранних, хирургически излечимых стадиях. В настоящее время проводятся активные предклинические и клинические испытания лекарственных препаратов, предназначенных для терапии РЖ. Основные факты по эпидемиологии и биологии рака желудка обобщены в табл. 1.

 

Ссылки:

 

Link

comments powered by Disqus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эндоскопическая резекция желудка 
Современная хирургия РЖ 
Хирургическое лечение локального РЖ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2020 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru