ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийский

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Противоопухолевое лечение 
Раковые осложнения 
Web-ресурсы 

МЕЛАНОГЕНЕЗ

Важным диагностическим инструментом для дифференцирования меланомы от других опухолей является использованием ее способность синтезировать меланин и экспрессировать ферментативные и ­структурные белки, вовлеченные в этот процесс. Синтез меланина начинается с гидроксилирования L-тирозина в L-дигидроксифенилаланин (L-ДОПА) и окисления L-ДОПА в ДОПАкуинон. Обе реакции катализируются тирозиназой, продуктом c локуса. Лимитирующий шаг меланогенеза - гидроксилирование тирозина, и скорость пути зависит от ДОПА окисления. Последующая трансформация ДОПАкуинона в меланин может происходить спонтанно; однако, она ускоряется металлокатионами.

В зависимости от генотипа и клеточного окружения,  меланогенез генерирует черный пигментн эумеланин, красновато-желтый пигментн феомеланин или смешанный меланин, содержащий оба компонента. Биохимический каскад, приводящий к формированию эумеланина, начинается с трансформации ДОПАкуинона в лейкоДОПАхром, сопровождаемый рядом реакций окисления-восстановления, катализируемых постДОПА оксидазными регуляторами. Второй путь, синтез феомеланина, начинается с соединения ДОПАкуинона с цистеином или глютатионом с формированием цистенилДОПА и глутатионилДОПА, которые затем ­трансформируюся в феомеланин через ряд химических реакций. Эумеланогенез контролируется множественными идентичными генными продуктами, тогда как биохимические регуляторы феомеланогенеза еще не определены. Эумеланин отличается от феомеланина по химическому составу, структуре и физическим параметрам. Например, эумеланин характеризуется наличием парамагнитных центров, которые имеют исключительно полукуиноновый тип, тогда как феомеланин содержит дополнительные непарные электроны около ядра 14N. Эти свойства позволяют идентификацию и ­количественный анализ типа меланина электронной парамагнитной спектроскопией.

Ферментативные и структурные элементы меланосом процессируются и собираются в различных мембранных компартементах. Предмеланосомы I стадии формируются отпочковыванием от гладких мембран гранулярной эндоплазматической сети. В эумеланогенном пути, фибриллярный матрикс формируется на стадии II меланосом, которые лишены меланина. После доставки тирозиназы пузырьками из транс аппарата Гольджи начинается синтез меланина и формируются III меланосомы . Стадия IV меланосом представлена органеллами, заполненными электроноплотным меланином. Таким образом, тирозиназа присутствует только на стадиях II-IV, но не в меланосомах стадии I, и тирозин-ассоциированный протеин-1 (TRP-1) уже доставлен из эндосомного/лизосомального пути в меланосомы стадии I и II. Продолжительность инкорпорации или стадии развития меланосомы для других меланосома-ассоциированных протеинов, таких как TRP-2, Pmel17, и p протеин еще неясна. Механизм формирования феомеланосом менее точно определен. Везикуло-глобулярные тельца инкорпорируются в меланосомы стадии I. В меланосомах II стадии может быть замечен везикуло-глобулярный матрикс, в котором депонируется феомеланин. Процесс феомеланогенеза зависит от доступности цистеина для соединения с ДОПАкуиноном и формирования цистенилДОПА, предшественника феомеланина. При патологических состояниях, таки как меланома, этот процесс становится дефектным: тирозиназа инкорпорируется и активируется на стадии I формирования меланосом, и меланин депонируется в пределах органелл “эндокринного типа”, которые не содержат ни фибриллярный, ни везикуло-глобулярный матрикс. Меланосомы содержат протонный насос, который регулирует внутримеланосомного pH, и могут инкорпорировать клеточно-поверхностные MSH рецепторы путем эндоцитоза. Эти свойства, вместе с инкорпорацией лизосомальных ферментов, таких как кислая фосфатаза, и лизосомального защитного протеина LAMP, поддерживают представление, что лизосомы и меланосомы разделяют обычный путь органеллогенеза. Меланосомы - метаболически активные органеллы, и также они могут изменять и регулировать метаболический статус и функцию организменных меланоцитов или кератиноцитов. В этой манере, меланосомы изменяют энергетический метаболизм, переключая окислительный катаболизм на анаэробный ­гликолиз, изменяя внутриклеточные NAD/NADH и НАДФ/НАДФН соотношения, или стимулируя стимулируя пентозо-фосфатный путь. Наличие пигментных гранул может также изменять функцию клетки-хозяина, буфферируя ионы кальция, или обратимо связывая биорегуляторные компоненты, такие как катехоламины, серотонин и простагландины.

Ген, кодирующий тирозиназу, критический фермент меланогенеза, имеет приблизительно 70 КБ длины, содержит пять экзонов, и картован на хромосоме 11q. Хотя есть несколько альтернативно сплайсированных продуктов c-локуса, только один показывает активность тирозиназы. Видимо, различные продукты альтернативно сплайсированной мРНК тирозиназы могут служить рецепторами для L-тирозина и L-ДОПА, и могут возможно действовать как положительные ­регуляторы различных функций меланоцитов. Недавно синтезируемая тирозиназа - протеин с молекулярным весом 55 kDa, гликозилируясь в комплексе Гольджи, увеличивается до 65-72 kDa, хотя формы с более высоким молекулярным весом были также описаны. Возможно, ­тирозиназа может действовать как регуляторный протеин, контролируясь внутриклеточными уровнями L-ДОПА; L-ДОПА -потенциальный интракринный регулятор генной экспрессии. Другие члены семейства генов тирозиназы кодируют два других TRP: TRP-1 (gp75 или протеин b-локуса) и TRP-2 (гомолог синевато-серого локуса мышей). Это - цистеин-богатые мембраносвязанные протеины с двумя медь-связывающеми сайтами, которые разделяют приблизительно 40%-ую аминокислотную гомологию. Промоторная область семейства TRP содержит M блок, который связывает продукт гена микрофтальмии, транскриторный фактор основного завиток-петля-завиток семейства. Ген TRP-1 имеет 15-18 КБ длины, содержит восемь экзонов, и расположен на хромосоме 9. TRP-1 действует как оксидаза 6-дигидроксииндол-карбоновых кислот (DHICA), генерируя индол-5,6-куинон-карбоновые кислоты. Ее активность, видимо, важна в эумеланогенезе, в противоположность феомеланогенезу. Ген TRP-2, который содержит восемь экзонов, расположен на хромосоме 13. Протеин TRP-2 действует как допахром таутомераза, которая катализирует ферментативную трансформацию допахрома в DHICA. TRP содержат последовательности, которые могут взаимодействовать, формируя многомерные комплексы 200-700 kDa. Эти последовательности гомологичны EGF, поддерживая роль регуляторов меланоцит-дифференцированных функций для TRP, в дополнение к их механистическому действию как ферменты.

Другие меланогенез-ассоциированные протеины (МАП) включают протеин Pmel 17, который картирован на хромосоме 12 и является гомологом серебрянному локусу мышей (Таблица 2). Pmel 17 является гликопротеидом, распознающимся моноклональными антителами HMB45, он находится в матриксе меланосом и ­содержит цистеин- и гистидин-богатые области. Альтернативные имена этого протеина - gp100 и HMB50. Pmel 17 катализирует полимеризацию DHICA в меланин. Недавно клонированный p ген, расположенный на хромосоме 15, кодирует мембраносвязанные протеины с определенной гомологией к бактериальному ­транспортеру для тирозина. Мутации в p-локусе могут вести к типу II зрительно-кожного альбинизма. Меланосомы также содержат лизосома-ассоциированные мембранные протеины (LAMP), которые защищают лизосомальную мембрану от растворимых гидроксилаз. Наличие LAMP-1, -2 и -3 в меланосомах поддерживает обычное наследуемое происхождение для меланосом и лизосом. Предполагается, что LAMP-1 может защитить меланосомальную целостность, действуя как ловушка свободных радикалов, ­продуцированных во время меланогенеза. Мембраносвязанный кальций-связывающий протеин калнексин (p90) 90 kDa  возможно также ассоциирован с регуляцией фермента тирозиназы.

 

Таблица 2. Меланогенез-ассоциированные протеины (МАП)

    Протеин

    Функция

    Клиническое использование

    Тирозиназа

    Тирозингидроксилаза, ДОПА оксидаза

    Маркер дифференцирования, мишень для иммунотерапии

    TRP-1

    Оксидаза DHICA

    Маркер дифференцирования, мишень для иммунотерапии

    TRP-2

    ДОПАхром таутомераза

    Маркер дифференцирования, мишень для иммунотерапии

    Pmel-17 (gp75)

    Преобразовывает DHICA в меланин

    Маркер дифференцирования, мишень для иммунотерапии

    Mart-1/Melan-A

    Меланосомальный протеин

    Маркер дифференцирования, мишень для иммунотерапии

    P протеин

    Меланосомальный протеин b

    Маркер дифференцирования

    LAMP (1-3)

    Мембрана-ассоциированные протеины

    Не определено

    Калнексин (p90)

    Протеиновый шаперон

    Не определено

    TRP-1, тирозин-ассоциированный протеин-1; TRP-2, тирозин-ассоциированный протеин-2; LAMP, лизосома-ассоциированные

    мембранные протеины; MITF,  микрофтальмия-ассоциированный транскриторныйфактор.

    b Неясно: регуляторный протеин, вероятно протеин ионного обмена

 

Ссылки:

     

 

Link

comments powered by Disqus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эпидемиология и биология рака кожи 
Базальноклеточный рак кожи 
Плоскоклеточный рак кожи 
Меланоцитарные опухоли 
Меланома 
Меланомные стволовые клетки 
Меланин 
Меланогенез 
Биология меланоцитов 
Меланокортиновая система 
Факторы роста и цитокины 
Хромосомные аберрации 
Ультраструктура меланомы 
Иммуноцитохимия 
Мутации онкогенов и генов-супрессоров 
Факторы риска меланомы 
Генетика меланомы 
Клеточная биология меланомы 
Биохимические маркеры меланомы 
Иммунные маркеры меланомы 
Молекулярные маркеры 
Дерматопатологические критерии 
Молекулярная диагностика 
Меланома некожной локализации 
Метастазирование меланомы 
Меланома у детей 
Интерфероны в лечении меланомы 
Ипилимумаб 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2020 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru