ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийский

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Противоопухолевое лечение 
Раковые осложнения 
Web-ресурсы 

ФАКТОРЫ РОСТА, ЦИТОКИНЫ И ИХ РЕЦЕПТОРЫ В МЕЛАНОМЕ

Несколько трансдукторных систем факторов роста могут регулировать меланоцитарный фенотип,­ включая основной фибробластный фактор роста (bFGF), мастоцитарный фактор роста (MGF), гепатоцитарный фактор роста (HGF), трансформирующий фактор роста-α (TGF-α), инсулиновый фактор роста-1 (IGF-1), фактор роста нервов (NGF) и эндотелины. bFGF действует как рост-стимулирующий фактор и играет центральную роль как регулятор роста в нормальных меланоцитах. Клетки меланомы, культивируемые in vitro, не требуют экзогенного bFGF из-за аутокринной стимуляции эндогенно продуцируемым bFGF. Соответственно, и антисмысловой дезоксинуклеотид против bFGF и анти-bFGF антитела ингибируют рост ­клеток меланомы. Кроме того, bFGF экспрессия отсутствует в эпидермальных меланоцитах, но легко выявляется во время прогрессии меланоцитарного поражения. Поскольку bFGF потерял сигнальный пептид, необходимый для внеклеточной секреции, аутокринная роль bFGF в развитии меланомы была подвергнута сомнению. Однако, механизм для секреции пептидных гормонов, потерявших сигнальный пептид, описан Kuchler, K. and Thomer, J. (1992, Secretion of peptides lacking hydrophobic signal sequence: the role of adenosine triphosphate-driven membranes translocators. Endocr. Rev. 13, 499–514).

HGF и MGF стимулируют меланоцитарный рост, подобно bFGF, через ­активацию мембраносвязанных рецепторов, у которых есть тирозинкиназная активность. HGF действует на c-met рецептор, MGF через белковый продукт c-kit протоонкогена. c-kit кодирует Kit/рецептор фактора стволовых клеток (SCF-R) 145 kDa, который регулирует пролиферацию и дифференцирование ­меланоцитов. Эндотелины могут также регулировать пролиферацию, подвижность и дифференцирование меланоцитов.

Другие гормоны, которые могут изменить фенотип нормальных и злокачественных меланоцитов, включают инсулин и мелатонин. Инсулин может стимулировать ­рост некоторых клеток меланомы in vivo и in vitro, а также может ингибировать пролиферацию клеток меланомы в зависимости от генотипа клеток-мишеней. В нескольких мутантных линиях меланомы, инсулин ингибирует рост, подобно ­его действию на меланоциты дикого типа; однако, другие мутантные линии стимулировались инсулином или были устойчивы к гормону. ­ ­Общая черта в линиях, отвечающих на инсулин, - наличие специфичного протеина приблизительно 85-90 kDa (pp90) в фосфорилированном состоянии. Инсулиново-резистентные линии характеризутся уменьшениями или утратой pp90 и дефектами в α- и β-субъединицах инсулинового рецептора. Было затем предположено, что β-субъединица инсулинового рецептора подвергается аденозинтрифосфат-зависимому частичному протеолизу в мутантных линиях, делая клетки резистентными к антипролиферативному действию инсулина. Такая инактивация сигнальной трансдукции позволяет опухолевым клеткам избегать рост-регулирующего контроля инсулином.

Мелатонин - гормон пинеальной железы, первоначально изолированный и охарактеризованный Lerner и соавт., чьи фармакологические концентрации могут ингибировать меланогенез в нормальных фолликулярных меланоцитах и в культивируемых клетках меланомы. Связывающие сайты для мелатонина были обнаружены в мембранном препарате кожи грызунов и в мембранной фракции и очищенных ядрах из меланомных клеток. Вероятно, что у кожи млекопитающих есть потенциал для синтеза и метаболизма мелатонина. Предположено, что дефектные рецепторы мелатонина могут участвовать в развитии витилиго.

Фактор некроза опухоли цитокинов-α (ФНО-α), интерлейкин 1 (ИЛ-1), и ИЛ-6 может ингибировать меланоцитарную пролиферацию и меланогенез. Кроме того, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, интерферон-α (ИФН-α), и ФНО-ß могут сверх-регулировать экспрессию межклеточной адгезивной молекулы 1 и молекулы II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на меланоцитах. Эйкозаноиды могут стимулировать рост (LTC4 и LTD4), клеточная подвижность (LTC4), и стимулировать (LTB4) или ингибировать (LTB4) меланогенез. Меланоциты могут также продуцировать и секретировать различные пептидные гормоны, цитокины, эйкозаноиды, и компоненты внеклеточного матрикса. Они включают проопиомеланокортин (ПОМК)-производный адренокортикотропный гормон (АКТГ), меланоцит стимулирующий гормон (МСГ), и β-эндорфин; ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, и ИЛ-8; гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ); TGF-α и TGF-β; ФНО-α; MCAF; 12-HETE; 12-HHT; LTB4; фибронектин; ламинин; тромбоспондин и активатор плазминогена.

Интересные для прогностических целей, in situ анализы экспрессии и локализация нескольких рецепторов, включая NGF, трансферрин и EGF, и факторов роста, таких как TGF-α, TGF-β и IGF-1, могут коррелировать со стадией развития меланоцитарного поражения. Таким образом, in situ анализы демонстрируют увеличенную экспрессию TGF-ß в поздних стадиях развития меланомы по сравнению с низкими уровнями экспрессии в доброкачественных поражениях. Однако, прогрессия меланомы не изменяется параллельно с экспрессией рецептора TGF-β, хотя может быть некоторая корреляция между прогрессией меланомы и увеличенной экспрессией IGF-1 или EGF-R. Недавние изучения показали уровень продукции TGF-α диспластическими невусами выше чем в доброкачественных невусах, поддерживая ­предыдущую гипотезу, что TGF-α/EGF-R система может играть роль в развитии ­меланоцитарных поражений.

Меланомы продуцируют несколько дополнительных факторов роста и цитокинов и экспрессируют их соответствующие рецепторы. Они включают кератиноцитарный фактор роста (KGF), тромбоцит-продуцируемый фактор роста-α (PDGF-α), PDGF-β, SCF, MGSA/gro, ИЛ-1α, ИЛ-1ß, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ГМ-КСФ, Г-КСФ, ФНО-α, ИФН-g и ИФН-β. Многие из этих факторов могут ­потенциально действовать как регуляторы пролиферации, дифференцирования и ­подвижности клеток меланомы. Они могут также стимулировать ангиогенез и вызвать экспрессию главных антигенов гистосовместимости, молекул клеточной адгезии, интегринов, неинтегриновых матриксных адгезивных рецепторов, и протеинов внеклеточного матрикса на меланоцитах и окружающих клетках. Одновременно, многие из этих факторов могут изменять ­локальное действие иммунной системы, будучи продуцированным в пределах опухоли клетками кроме злокачественных меланоцитов. Сложность взаимодействий предполагает, что тестирование экспрессии единичных факторов дорогостоящими пробами может иметь ограниченную диагностическую ценность. В этом контексте важно заметить, что экспрессия мультицитокиновой резистентности и автономии к множественным фактором роста вследствие аутокринных стимулирующих механизмов - характеристика поздних стадий меланомы. Предполагается, что, в отличие от ВФР, РФР меланомы - дефицитные индукторы ангиогенеза, высокочувствительные к нескольким цитокинам и факторам роста, и более чувствительные к апоптозу при множестве состояний роста.

 

Ссылки:

     

 

Link

comments powered by Disqus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эпидемиология и биология рака кожи 
Базальноклеточный рак кожи 
Плоскоклеточный рак кожи 
Меланоцитарные опухоли 
Меланома 
Меланомные стволовые клетки 
Меланин 
Меланогенез 
Биология меланоцитов 
Меланокортиновая система 
Факторы роста и цитокины 
Хромосомные аберрации 
Ультраструктура меланомы 
Иммуноцитохимия 
Мутации онкогенов и генов-супрессоров 
Факторы риска меланомы 
Генетика меланомы 
Клеточная биология меланомы 
Биохимические маркеры меланомы 
Иммунные маркеры меланомы 
Молекулярные маркеры 
Дерматопатологические критерии 
Молекулярная диагностика 
Меланома некожной локализации 
Метастазирование меланомы 
Меланома у детей 
Интерфероны в лечении меланомы 
Ипилимумаб 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2020 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru