ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийский

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Противоопухолевое лечение 
Раковые осложнения 
Web-ресурсы 

МУТАЦИИ ОНКОГЕНОВ И ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ОПУХОЛЕЙ В МЕЛАНОМЕ

Продукт циклин-зависимой киназы (CDK) p16, который действует в контрольной точке G1/S клеточного цикла, считается опухоль-супрессорным геном, наиболее важным в развитии меланомы. Мутации, LOH и делеции в p16 локусе часто наблюдаются в спорадических и семейных меланомах, а сниженная экспрессия p16 положительно коррелирует с более агрессивным поведением меланомы. Однако, мутации в p16 локусе также обнаружены в нормальных меланоцитах и в доброкачественных составных невусах без черт клинической или гистологической атипии; высокая частота p16 делеций замечена в первичных и метастатических опухолевых клеточных линиях, но не в метастатической меланоме. Вероятно, утрата p16 гена не представляет первоначальную реакцию в меланоцитарной трансформации и прогрессии у человека. Кроме того, анализ меланом ­у австралийских семей предполагает, что мутации других генов, близко сцепленных с p16 на хромосоме 9p, могут быть вовлечены в некоторые наследственные типы меланом. Видимо, герминативная p16 мутация объясняет большинство, если не все, 9p21-связанные семейные меланомы, тогда как генетическая основа не-9p21-связанных наследуемых меланом остается неопределенной. Анализ родственников, не имеющих герминативных p16 мутаций, показал специфичные ­мутации в p16-связывающем домене CDK4, которые генерируют доминантный онкоген, устойчивый к нормальному физиологическому ингибированию протеином p16. Недавние иммуноцитохимические изучения экспрессии p16INK4 и CDK4 протеинов показали ­характерную избыточную экспрессию CDK4 в злокачественной меланоме. Таким образом, хотя p16 по-прежнему является лучшим кандидатом на роль опухоль-супрессорного гена в меланоме, дальнейшие изучения на его роли и роли дополнительных клеточный цикл-регулирующих протеинов необходимы для определения их участия в прогрессии меланомы.

Другие гены, которые кодируют протеины, регулирующие клеточный цикл и потенциально вовлеченные в трансформацию меланоцитов, включают p15 и p19, расположенные на хромосоме 9p. Гены, которые могут ингибировать метастатический потенциал меланомы и поэтому являются потенциальными кандидатами на роль опухолевых супрессоров, включают nm23, nmb и nma. Экспрессия nm23 обратно коррелирует с опухолевой прогрессией. Еще один ­кандидат на о роль супрессорного гена меланомы - p53, наиболее часто мутирующий ген, вовлеченный в этиологию множества неопластических заболеваний. До настоящего времени, корреляции между перестройкой p53 гена или измененной экспрессией p53 протеина и прогрессией меланоцитарного поражения не были достоверными. Это отличается от эпидермальных раковых образований кожи, в которых наблюдается высокая частота мутации в p53 локусе. Возможно, p53 может играть патогенную роль в меланоме в более сложной комбинации. p53 может действовать на последующие эффекторные гены, такие как MDM2, GADD45 и CIP1/WAF1, что было обнаружено в клеточных линиях меланомы человека. Дополнительно, модуляция p53 экспрессии может менять ответ меланомных клеток на химиотерапевтические агенты.

Об экспрессии Ha-, Ki- и N-ras протоонкогенов в клетках меланомы сообщили некоторые исследования. Культивируемые метастатические меланомы, экспрессирующие мутированные N- и Ki-ras, показывают высокую экспрессию EGF-R и недифференцированный фенотип. Мутантные ras гены обнаружены приблизительно в 5-6% меланом, а мутации N-ras найдены наиболее часто в солнце-экспониованных областях. Мутация Ki-ras помимо первичных и метастатических меланом выявлена также в доброкачественных невусах. Хотя ras может играть роль в пролиферации клеток меланомы, его функция в развитии меланомы остается не определенной.

Измененная экспрессия ядерных онкогенов c-myb, c-myc, c-fos и c-jun наблюдается в культивируемых клетках меланомы. Однако, случайная ­особенность этих изменений и утрата четкой взаимосвязи с конкретной стадией прогрессии ­меланоцитарного поражения не поддерживают их использование как прогностических маркеров. Точно так же экспрессия c-src, нерецепторной мембрана-ассоциированной тирозинкиназы, не показывает достоверные различия между культивируемыми меланоцитами и клетками меланомы. Протоонкоген c-kit кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецепторный KIT/SCF-R. KIT рецептор играет важную роль в миграции и дифференцировании меланобластов в меланоциты. KIT рецептор действует как регулятор меланоцитарной ­пролиферации и дифференцирования, но его потенциальная роль в развитии ­меланомы остается неясной.

 

Ссылки:

     

 

Link

comments powered by Disqus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эпидемиология и биология рака кожи 
Базальноклеточный рак кожи 
Плоскоклеточный рак кожи 
Меланоцитарные опухоли 
Меланома 
Меланомные стволовые клетки 
Меланин 
Меланогенез 
Биология меланоцитов 
Меланокортиновая система 
Факторы роста и цитокины 
Хромосомные аберрации 
Ультраструктура меланомы 
Иммуноцитохимия 
Мутации онкогенов и генов-супрессоров 
Факторы риска меланомы 
Генетика меланомы 
Клеточная биология меланомы 
Биохимические маркеры меланомы 
Иммунные маркеры меланомы 
Молекулярные маркеры 
Дерматопатологические критерии 
Молекулярная диагностика 
Меланома некожной локализации 
Метастазирование меланомы 
Меланома у детей 
Интерфероны в лечении меланомы 
Ипилимумаб 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2020 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru