Генетика рака поджелудочной железы | ПРЕЦИЗИОННАЯ ОНКОЛОГИЯ

Генетика рака поджелудочной железы (AGCOH)

Atlas of genetics and cytogenetics in oncology and haematology (AGCOH)

Начало: опухоли поджелудочной железы: обзор (AGCOH)


Подавляющее большинство злокачественных опухолей поджелудочной железы (> 85%) составляет протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC), которая рассматривается в этой секции.

Традиционные и молекулярные цитогенетические анализы PDАC демонстрируют значительную внутриопухолевую цитогенетическую гетерогенность (ICH) со сложными цитогенетическими аномалиями и экстенсивной мультиклональностью. Экстенсивная ICH в PDАC коррелирует с неблагоприятным прогнозом относительно менее сложных цитогенетических аномалий.

Цитогенетика

Морфологическая

Традиционный цитогенетический анализ демонстрирует многочисленные ассоциированные с PDАC аберрации: -4, -6, +7, -9, +11, -12, -13, -17, -18, +20, -21, -22, -X и -Y. Наиболее распространенные потери в вышеупомянутых анеуплодиях представлены -18,-17 и -21, наиболее распространенные усиления +7 и +20. Сбалансированные и несбалансированные структурные аберрации, наблюдаемые при цитогенетическом анализе, включают плечи хромосом 1p, 1q, 3p, 3q, 5p, 6p, 6q, 7q, 8q, 8p, 9p, 11q, 11p, 12p, 15q, 17p, 17q, 18q, 19p, 19q, 20p и 20q.

Молекулярная              

Molecular cytogenetic techniques most commonly utilized in the analysis of PDAC published in current literature include fluorescence in situ hybridization (FISH), comparative genomic hybridization (CGH), single nucleotide polymorphism (SNP) arrays, spectral karyotyping (SKY), whole-genome sequencing, etc.

CGH analysis applied to malignant PDAC cell lines has elucidated regions of significant copy number aberrations. Gains of the long arms of chromosomes 11, 8, 3, and 1, as well as losses of 18q, 17p, and 8p were reported to have been the most commonly altered regions. Further analysis showed that the following chromosomal bands/regions were most affected by copy number aberrations: 8q24.2-q24.3, 8q21-qter, 3q23-qter, and 14q11.2-qter (Griffin et al., 2007).

SNP array analyses have revealed significant gains at chromosomal bands 1q21.2-q21.3, 7q36.3, 8q24.3, and 20q13.32-q13.33, as well as significant losses at bands 1p35.3, 9p22.3, 12q23.1, 17p12-p13.3, and 18q21.2. Furthermore, loss of heterozygosity (LOH) has been identified at significant amounts on chromosomal bands spanning 9p21.2-p24.1, 17p11.2-q13.3, and 18q12.1-q12.3 (Gutierrez et al., 2011; Willis et al., 2012). The aforementioned bands are also loci of genes implicated in the genesis of a number of solid-organ and hematological malignancies (for example, CDKN2A and SMAD4).

Вовлеченные гены и протеины

Большое число генов вовлечены или предположительно участвуют в развитии PDАC; однако точная диагностическая и прогностическая значимость не установлена для большинства из них, что требует дальнейшего исследования их специфической активности в канцерогенезе поджелудочной железы и их полезности в качетве прогностических или предиктивных биомаркеров. Секвенирование экзома PDАC показывает более 60 генетических альтераций, включающих небольшое число ключевых драйверных генов, мутируемых с высокой частотой (KRAS2, TP53, CDKN2A и SMAD4), наряду с большим числом гетерогенных реже мутируемых генов.

Имя гена: KRAS

Локализация: 12p12.1

Замечание: KRAS2 мутации наблюдаются в >95% случаев PDAC. Мутация KRAS2 онкогена— ранняя или инициирующая реакция для канцерогенеза PDAC. Мутации обычно находятся в кодонах 12 (54-74%), 13 (3-5%) и 61 (3-5%).

Протеин: KRAS2 кодирует повсеместно распространенный Ras протеин, локализующийся на плазматической мембране и опосредующий GTP-медиируемые пути сигнальной трансдукции, вовлеченные в пролиферацию, выживаемость и подвижность клеток, в частности

Имя гена: TP53

Локализация: 17p13.1

Замечание: TP53 мутации вовлечены в <75% случаев рака поджелудочной железы и типично возникают в PanIN поражениях поздних стадий.

Протеин: TP53 действует как опухоль-супрессорный ген и кодирует повсеместно экспрессируемый мультифункциональный p53 протеин, вовлеченный в регулирование прогрессирования клеточного цикла, старения, ДНК репарации и апоптоза.

Имя гена: CDKN2A

Локализация: 9p21.3

Замечание: Инактивация CDKN2A наблюдается в > 95% рака поджелудочной железы благодаря многочисленным механизмам, включая делецию гена и сайлесинг гена вследствие гиперметилирования ДНК промотора. Ген обычно инактивируется в промежуточной стадии прогрессирования PanIN.

Протеин: CDKN2A — опухоль-супрессорный ген, кодирующий P16-INK4a протеин, который вовлечен в ингибирование прогрессирования клеточного цикла в G1-S чекпоинте.

Имя гена: SMAD4

Локализация: 18q21.2

Замечание: SMAD4 мутации наблюдаются в <55% случаев рака поджелудочной железы, и типично возникают на более поздних стадиях PanIN поражений или инвазивной PDАC. SMAD4 инактивация/утрата протеина является прогностическим маркером, ассоциированным с высокой метастатической активностью в злокачественных опухолях поджелудочной железы и, таким образом, предвещает худший прогноз.

Протеин: SMAD4 кодирует одноименный протеин, который повсеместно экспрессируется и преимущественно функционирует в TGF-β сигналинге. Smad4 протеин задействут другие протеины Smad семейства и синергично изменяет транскрипцию, модифиируя ДНК-связывающие белки.

Имя гена: ATM

Локализация: 11q22.3

Замечание: ATM мутации (обычно зародышевые мутации) вовлечены в 2.5% случаев семейного и 8% случаев несемейного рака поджелудочной железы. ATM идентифицирован как ген высокой предрасположенности в злокачественных опухолях поджелудочной железы, вызывая пятикратное повышение риска развития рака поджелудочной железы у индивидуумов с аберрациями ATM.

Протеин: ATM кодирует повсеместно экспрессируемый протеин, который участвует в регуляции клеточного цикла (чекпоинтное инициирование), фосфорилируя многие регуляторные протеины (например, p53 и BRCA1). ATM также функционирует в сигнальных путях, ассоциированных с ДНК репарацией и контролем повреждений.

Имя гена: BRCA1

Локализация: 17q21.31

Замечание: BRCA1 мутации являются характерным атрибутом семейного рака поджелудочной железы и наблюдаются приблизительно в 3.7% случаев. BRCA1 считают геном предрасположенности, и аберрации связаны с 2.2-кратным повышением развития рака поджелудочной железы. Ген также является мишенью PARP ингибиторов и агентов перекрестного сшивания ДНК.

Протеин: BRCA1 кодирует повсеместно экспрессируемый одноименный протеин, который функционирует преимущественно в ДНК репарации и контроле повреждений, регуляции клеточного цикла, убиквитинации, регуляции транскрипции, и т.д. Мутации являются резльтатом изменения первичной ДHК последовательности. Эпигенетические реакции (обычно аберрантное метилирование) могут также способствовать его дисрегуляции.

Имя гена: TGFBR2

Локализация: 3p24.1

Замечание: TGFBR2 мутации наблюдаются в 4.1% случаев рака поджелудочной железы. GWAS показал 43 ассоциированных с раком поджелудочной железы однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в гене TGFBR2 и 2 SNP в пути Th1/Th2 иммунного ответа.

Протеин: TGFBR2 кодирует член трансмембранного рецептора семейства серин/треониновых киназ для TGF-β. TGFBR2 опосредует TGF-β клеточный сигналинг с регулированием дифференцировки и пролиферации клеток.

Имя гена: TSC2

Локализация: 16p13.3

Замечание: Инактивирующие мутации TSC2 наблюдаются в 8.8% случаев нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Много сигнальных входов, таких как факторы роста, энергетическая доступность и Wnt сигналинг, конвергируют на TSC2 для  регулирования mTOR сигналинга. Утрата экспрессии туберина также определяется более чем в половине PDАC.

Протеин: TSC2 кодирует широко экспрессируемый цитоплазматический протеин, который предположительно участвует в активации и регуляции GTPase и явлется негативным регулятором mTOR пути.

Имя гена: BRCA2

Локализация: 13q13.1

Замечание: BRCA2 has been established as a familial pancreatic cancer gene and mutations of it have been observed in 6.1% of cases of familial pancreatic cancer (Iqbal et al., 2012). This gene has been the subject of PARP inhibitors and DNA cross-linking agents, which can potentially provide viable therapeutic agents for pancreatic malignancies (Iacobuzio-Donahue et al., 2012).

Протеин: BRCA2 codes for a namesake, ubiquitously expressed nuclear protein and functions mainly in DNA repair and damage control; however, it possesses less major roles in cell-cycle checkpoint and transcription regulation.

Имя гена: PALB2

Локализация: 16p12.2

Замечание: PALB2 has been reported as a familial pancreatic cancer gene. The truncated PALB2 protein has been observed in 3.1% of familial pancreatic cancer cases (Jones et al., 2009).

Протеин: PALB2 is a tumor suppressor gene that codes for a namesake nuclear protein and forms a complex with BRCA1 and BRCA2 which plays an essential role in homologous recombination DNA repair.

Имя гена: PTEN

Локализация: 10q23.31

Замечание: PTEN mutations are implicated in up to 7.3% of pancreatic neuroendocrine tumor cases and individuals that possess such mutations (as well as mutations in TSC2 (8.8% of cases) and PIK3CA (1.4% of cases)) could potentially be responsive to agents that inhibit the mTOR pathway regulated by the aforementioned genes (Iacobuzio-Donahue et al., 2012). Although PTEN mutations are only rarely detected in PDAC, its loss of function in PDAC has been attributed to a number of other mechanisms including promoter hypermethylation gene silencing and other pathway alterations including changes in AKT expression.

Протеин: PTEN кодирует одноименный широко экспрессируемый цитоплазматический протеин, который функционирует в регуляции фосфатазы и опухолевой супрессии.

Имя гена: BRAF

Локализация: 7q34

Замечание: BRAF mutations have been implicated in 16% of PDAC cases (Schultz et al., 2012). In intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) of the pancreas, missense mutations within exon 15 have been found in 2.7% cases (Schonleben et al., 2007). So far, no BRAFV600E mutation has been observed in pancreatic cancer.

Протеин: BRAF кодирует одноименный протеин, принадлежащего raf семейству серин/треониновых протеинкиназ. RAS/BRAF/MEK/ERK путь регулирует апоптоз, пролиферацию и дифференцировку клеток.

Имя гена: AKT2

Локализация: 19q13.1-q13.2

Замечание: AKT2 amplification has been implicated in 20% of PDAC samples. 32-43% of PDAC samples showed a high intensity of AKT2. Overexpression of AKT2 is sufficient for the metastasis of PDAC (Ruggeri et al., 1998). The mechanisms for AKT2 overexpression in pancreatic cancer involve PTEN loss and/or PI3K activation (Altomare et al., 2002).

Протеин: AKT2 codes for a namesake protein belonging to a subfamily of serine/threonine kinases containing SH2-like domains. AKT2 functions to promote cancer cell survival, migration, and invasion. Akt2 is also an important signaling molecule in the insulin signaling pathway.

Имя гена: ARID1A

Локализация: 1p35.3

Замечание: ARID1A is the likely target of 1p36.11 deletion observed in pancreatic malignancies (Shain et al., 2012). ARID1A mutations have been implicated in 8% of pancreatic cancers, including nonsense and indel mutations (Jones et al., 2012). The internal duplication of ARID1A exons 2-4 in PANC1 cells has been reported (Shain et al., 2012).

Протеин: The protein encoded by ARID1A is a key component of the highly conserved SWI-SNF chromatin remodeling complex. It specifically binds an AT-rich DNA sequence and facilitates transcription.

Имя гена: MLH1

Локализация: 3p21.3

Замечание: 26% of the PDAC showed microsatellite instability (MSI), 23% of which also showed hypermethylation of the promoter of MLH1. In another study, the MLH1 hypermethylation rate was 4% in pancreatic carcinomas.

Протеин: MLH1 codes for a protein that plays an essential role in DNA mismatch repair along with a set of genes known as mismatch repair genes.

Имя гена: STK11

Локализация: 19p13.3

Замечание: Germline mutations in the STK11 gene are found in ~70% of Peutz-Jeghers syndrome (PJS) cases (Volikos et al., 2006; Aretz et al., 2005; Chow et al., 2006). The mutation can be a point mutation or the deletion of parts of the gene. For PJS patients, the cumulative risk for pancreatic cancer is 26% at age of 70 (Korsse et al., 2013).

Протеин: Human STK11 encodes for the LKB1 protein that is expressed in all human tissues (Rowan et al., 2000). STK11 is a tumor suppressor gene since it can negatively regulate the activity of mTOR complex 1 (mTORC1) (Dazert and Hall, 2011). STK11 also functions in cell cycle arrest, p53 mediated apoptosis, Wnt signaling and TGF-beta signaling.

 

 

0