Роль MITF в меланоме | ПРЕЦИЗИОННАЯ ОНКОЛОГИЯ

MITF

%d0%b1%d0%bb%d0%be%d0%ba%d0%bd%d0%be%d1%82

НАПИСАТЬ СОБСТВЕННЫЙ БЛОГ

Необходима регистрация на сайте. Будет опубликован на главной странице после проверки модератором.

MITF – линейный мастер регулятор развития и выживаемости меланоцитов. Он является транскрипционным фактором для генов дифференцирования и пигментации, таких как TYR, тирозиназа-ассоциированный протеин 1 (TYRP1), допахром-таутомераза (DCT), антиген меланомы, распознаваемый Т-клетками 1 (MART1, также известный как gp100), и промеланосомный протеин (PMEL17, также известный как SILV).

Хотя MITF незаменим для дифференцирования меланоцитов, он может альтернативно промотирировать злокачественное поведение некоторых меланом. Наиболее распространенная генетическая альтерация MITF — амплификация, наблюдаемая в 15-20% меланом с более высоким превалированием среди метастатических меланом [78]. Амплификация MITF обычно наблюдается как поздняя реакция в прогрессировании меланомы и ассоциирована с низкой 5-летней выживаемостью в эру вемурафениба и ипилимумаба [79]. Множество меланом зависит от MITF экспрессии для выживаемости, и супрессия MITF in vitro летальная для большинства линий меланомных клеток [80, 81].

Транскрипционные мишени MITF, которые опосредуют его онкогенную активность, отличительную от его регуляции пигментации и дифференцирования, не полностью охарактеризованы. MITF повышает экспрессию генов, вовлеченных в прогрессирование клеточного цикла, клеточную пролиферацию и выживаемость. Например, MITF — транскрипционный фактор для киназы клеточного цикла CDK2 [81], CDK ингибитора p16INK4a [82] и p21 [83], антиапоптотического протеина митохондриальной мембраны (B-cell lymphoma 2) [84] и члена его семьи BCL2A1 [85]. В меланомах с повышенной активностью MITF гиперэкспрессия этих MITF мишеней, вероятно, способствует росту, инвазии и выживаемости меланомных клеток.

MITF кооперируется с BRAF в трансформации меланомы in vitro [78] и in vivo [86]. Активация MAPK пути в меланомах ведет к фосфорилированию MITF по Ser73 посредством ERK2 [87]. Фосфорилирование Ser73 меняет регуляцию MITF двумя способами: повышенное задействование p300, транскрипционного коактиватора MITF и гистоновой ацетилтрансферазы, и повышенная убиквитинация MITF [88, 89]. Поскольку фосфорилирование Ser73 в конечном счете ускоряет протеосомную деградацию MITF, MAPK сигналинг в меланомах может снизить экспрессию многих MITF мишеней. BRAF ингибиторы могут усиливать иммунотерапию, стабилизируя MITF и повышенно регулируя транскрипцию мишеней, подобных MART1 и другим антигенам, которые распознаются иммунным ответом как меланома [90].

Другие посттрансляционные модификации MITF включают фосфорилирование рибосомной киназой S6 (RSK), киназой гликогенсинтазы-3β (GSK-3) и p38 и сумоилирование PIAS3 (protein inhibitor of the activated STAT3) [91-94]. MITF — также субстрат для протеолитической деградации каспазой 3 [95]. Протеинкиназа C-взаимодействующий протеин 1 и PIAS3, которые предпочтительно связываются с Ser73-фосфорилированным MITF, ингибируют MITF связывание с DNA [14, 96-98]. Сумоилирование MITF снижает транскрипцию субпопуляции MITF мишеней, промоторы которых содержат множественные MITF связывающие локусы [99, 100]. Возможно, посттрансляционные модификации предопределяют специфичность MITF для таргетируемых генов в ответе на клеточный контекст. Такими механизмами MITF может переключаться между его двумя функциями — регулирования меланоцитарного дифференцирования/пигментации и модулирования выживаемости/пролиферации, способных к продукции онкогенной транскрипционной программы меланомы.

Герминативная мутация утраты-функции MITF у людей вызывает Waardenburg синдром IIA, с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующийся утратой меланоцитов в глазах, локонах и внутреннем ухе [101]. Дефицит меланоцитов у этих людей ведут к глухоте, непигментированным волосам и вариабельностью цвета глаз [102]. Напротив, увеличение числа невусов и более темный цвет глаз ассоциированы с мутацией усиления-функции — герминативной миссенс мутацией в 318 кодоне MITF. Эта мутация меняет локус сумоилирования, приводя к измененной транскрипции некоторых MITF мишеней и повышенной предрасположенностью к меланоме [12, 13] (Фиг. 2.2).

Atlas of genetics and cytogenetics in oncology and haematology

 

0