Поддержание теломер

Теломеры, области повторяющихся нуклеотидных последовательностей на концах хромосом, защищают хромосомы от слияния конец в конец теломеразой, которая представляет собой фермент, состоящий из обратной транскриптазы теломеразы (TERT) и компонента теломеразной РНК (TERC). Теломераза регулирует длину теломер для контроля стабильности хромосом, что приводит к пролиферации, выживанию или смерти клеток. В зрелых клетках теломераза обычно супрессирована с целью ингибирования пролиферации клеток: поскольку ДНК-полимераза не может реплицировать концевые нуклеотидные последовательности, теломеры обычно становятся короче после деления клеток. И наоборот, после воздействия нескольких факторов риска, хроническое повреждение печени увеличивает скорость клеточного оборота и приводит к укорочению теломер, что также индуцирует апоптоз гепатоцитов [17,18,19]. Смерть клеток, в свою очередь, заставляет печень терять свою нормальную архитектуру и активирует фиброз печени и цирроз. Кроме того, эффект удержания теломер может вызвать хромосомную нестабильность и инициировать онкогенез. Примечательно, что мутации в гене TERT представляют собой наиболее распространенную мутацию в HCC, что приводит к увеличению экспрессии TERT транскрипта. Во многих исследованиях изучалась дисфункция теломеразы, которая способствует развитию гепатокарциногенеза [20,21]. В исследовании на животных дефицит в компоненте теломеразной РНК может способствовать развитию цирроза и HCC [22]. В исследовании у людей повторная экспрессия TERT отмечалась в LGDN и HGDN, что предполагает ее участие в гепатокарциногенезе. В частности, эти активирующие мутации идентифицированы как 6% LGDN, 19% HGDN, 61% ранней HCC и 42% прогрессирующей HCC [15,23,24,25] (рис. 1).

Рисунок 1. Превалирование мутаций обратной транскриптазы теломеразы (TERT) в процессе прогрессирования HCС.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *