Естественные киллерные клетки в противоопухолевой иммунотерапии

Введение

Способность лимфоцитов опосредовать естественное уничтожение определенных опухолей и вирус- инфицированных клеток была впервые обнаружена несколькими лабораториями в 1970-х годах. Эта активность преимущественно опосредуется естественными киллерными (NK) клетками, которые являются членами-основателями семейства врожденных лимфоидных клеток (ILC), которая включает NK-клетки, ILC1, ILC2 и ILC3. NK-клетки и все ILC отличаются от Т-клеток тем, что они не продуктивно реорганизуют или экспрессируют гены Т-клеточных антигенных рецепторов, и они развиваются у мышей, утративших Rag1 и Rag2 гены, необходимые для развития Т-клеток и В-клеток. В то время как NK-клетки наиболее сходны по функциональности с CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами в их способности напрямую распознавать и убивать опухолевые и патоген-инфицированные клетки с помощью механизмов, использующих гранзимы, перфорин и смертельные эффекторные молекулы TNF семьи, ILC1, ILC2 и ILC3 считаются функциональными контрагентами Th1, Th2 и Th17 субсетов CD4+ T-клеток на основании их секреции характерных цитокинов и требования определенных транскрипционных факторов для развития. NK-клетки и ILC происходят от общей прогениторной клетки, при этом развитие NK-клеток зависит от интерлейкина (IL) -15-опосредованного сигналинга, тогда как для ILC требуется IL-7-опосредованный сигналинг. Хотя большинство врожденных иммунных ответов на опухоли ранее были аттрибутом NK-клеток, ILC1 также вовлечен в противоопухолевый иммунитет в некоторых случаях. Поскольку ILC1 и NK-клетки разделяют многие фенотипические свойства и часто трудно различимы с помощью маркеров клеточной поверхности, и NK-клетки, и ILC следует далее исследовать в противоопухолевом иммунитете. Действительно, опухоли могут уклоняться от NK-опосредованной клеточной атаки путем секреции трансформирующего фактора роста бета (TGFβ), который может превращать NK-клетки в нецитолитические ILC1-подобные клетки, которые способствуют выживанию опухоли. Хотя NK-клетки, видимо, развиваются для защиты организма от вирусов и других патогенов, они могут использовать одни и те же рецепторы и эффекторные молекулыдля отличия здоровых и трансформированных клеток, тем самым обеспечивая барьер для рака.

Наиболее хорошо охарактеризованные субсеты NK-клеток у людей идентифицированы как незрелые CD3-CD56bright CD16- клетки и зрелые CD3-CD56dimCD16+ клетки в лимфоидной популяции. Незрелые NK-клетки наиболее чувствительны к активации IL-2, IL-15 и IL-12 для индукции продукции интерферона-гамма (IFNγ) и других факторов, тогда как зрелые NK-клетки менее чувствительны к цитокиновой стимуляции, но имеют предварительно сформированные депо гранзимов и перфорина для быстрого опосредования мощной цитолитической функции. Однако зрелые NK-клетки могут продуцировать большое количество IFNγ и других цитокинов после стимуляции активирующими NK-рецепторами. Недавние исследования показали, что NK-клетки необычайно разнообразны. Используя масс-цитометрический анализ и комбинируя антитела против 37 маркеров, экспрессируемых NK-клетками, Blish и его коллеги оценили до 30000 фенотипических субсетов NK-клеток в периферической крови здоровых людей. Большая часть этой гетерогенности может отражать различные состояния развития и статус активации циркулирующих NK-клеток, а не стабильные функционально отличительные субсеты. У мышей NK-клетки идентифицированы как CD3NKp46+ лимфоциты или, чаще всего у C57BL/6 мышей, как CD3NK1.1+ лимфоциты. Многие из экспрессируемых NK-клетками рецепторов, также присутствуют на ILC1, хотя высокие уровни CD200R1 экспрессии на ILC1 могут отличать их от NK-клеток, которые экспрессируют более низкие количества CD200R1. Исследования у мышей и людей выявили NK-клеточные субсеты, которые обладают иммунологической памятью и называются NK-клетками «памяти» или «приобретенного иммунитета». Этот субсет адаптивных NK-клеток, которые распространяются цитомегаловирусной (CMV) -инфекцией, утратил экспрессию FcεRIγ сигнального протеина и претерпел эпигенетическую модификацию, результируя NK-клетки с повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC ). Здесь мы рассмотрим, как NK-клетки распознают опухоли, а также современные иммунотерапевтические стратегии, используемые в лечение рака.

Фигура 1. ITAM (immunoreceptor tyrosine «based activation motif»)базисные активирующие рецепторы естественных киллеров (NK). NK-клетки экспрессируют несколько рецепторов, которые трансмиссируют внутриклеточные активирующие сигналы путем их ассоциации с ITAM-несущими адаптерными протеинами, включая FcεRIγ, CD3ζ и DAP12. При связывании рецепторов эти адаптеры задействовуют Syk или ZAP70 тирозинкиназы и инициируют последующую активацию, аналогичную Т-клеточному антигенному рецептору или поверхностному иммуноглобулину в T- и B-клетках.