Мутации киназ и клинический ответ на ингибиторы киназ

%d0%b1%d0%bb%d0%be%d0%ba%d0%bd%d0%be%d1%82

НАПИСАТЬ СОБСТВЕННЫЙ БЛОГ

Необходима регистрация на сайте. Будет опубликован на главной странице после проверки модератором.

B-Raf

Идентификация активирующих мутаций в B-Raf как распространенных генетических альтераций в меланоме быстро вели к гипотезе, что ингибиторы киназ с активностью против B-Raf могут иметь терапевтический успех. Более 90% мутаций B-Raf в меланоме включают замену глутамата на валин в позиции 600, и более 50% меланом несут такую мутацию. Первый агент с потенциальной ингибиторной активностью для киназ семейства Raf, сорафениб, с большим энтузиазмом изучался для меланомы. Результаты разочаровали отсутствием значимой клинической эффективности среди пациентов с меланомой, использовавших в фазе I/II изучения сорафениб как единственный терапевтический агент. Несмотря на это наблюдение, необычно высокая частота отклика на карбоплатину и паклитаксел в комбинации с сорафенибом поддержали интерес к препарату. Эти наблюдения вели к двум III фазам клинических исследований карбоплатина и паклитаксела с или без сорафениба у больных с метастатической меланомой, как терапии либо первой либо второй линии. К сожалению, не было никаких существенных различий в клиническом исходе ни в одном исследовании. В то время как эти исходы временно загасили энтузиазм по поводу концепции Raf блокады при этом заболевании, стало также ясно, что сорафениб не является чрезвычайно эффективным ингибитором Raf активности. Клиническая активность сорафениба в отношении других неоплазий, в частности почечно-клеточной карциномы, видимо, опосредуется ингибированием других киназ, включая тирозинкиназу VEGF рецептора. Клинические испытания, стремящиеся блокировать Ras сигнальный путь на других уровнях, включая ингибиторы фарнезилтрансферазы (нацеленных на прямой таргетинг Ras протеинов) и первые MEK ингибиторы (таргетирующие киназы ниже Raf), также показали неутешительную клиническую эффективность при меланоме.

Однако новые низкомолекулярные ингибиторы с более мощной активностью против мутантного B-Raf продолжают развиваться. PLX4032 обладает в 8 раз превосходящей активностью в отношении мутантного B-Raf относительного нормального Raf, показывая ингибирование in vitro на наномолярных концентрациях.

 


 

0

Добавить комментарий

Войти с помощью: 

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *