ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийский

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Осложнения канцера 
Web-ресурсы 
Словарь терминов 

СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ ЛЮМИНАЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частой формой злокачественных опухолей среди женщин в экономически развитых странах. Усовершенствование ранней диагностики и использование адъювантной терапии существенно улучшили результаты лечения больных ранним РМЖ. В отдельных, прогностически благоприятных, группах пациенток с ранним РМЖ 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 98%. Однако, более чем у половины больных РМЖ на том или ином этапе заболевания развиваются отдалённые метастазы. Пик вероятности манифестации диссеминации процесса приходится на 2-3 годы после первичного лечения, хотя риск метастазирования сохраняется у больных и после 5-10 лет. Метастатический РМЖ (мРМЖ) является неизлечимым заболеванием, однако современные лечебные подходы позволяют достичь клинически значимых регрессов. Считается, что медиана продолжительности жизни больных мРМЖ составляет около 24 мес. В то же время у менопаузальных больных гормон-чувствительным РМЖ даже при наличии множественных метастазов медиана продолжительности жизни может достигать 4 лет, колеблясь в пределах от 5 до 50 месяцев. Особенности течения и возможности лечения РМЖ прежде всего определяются биологическими особенностями опухолевых клеток содержанием рецепторов стероидных гормонов, Her-2 статусом, степенью злокачественности, распространённостью процесса (стадией заболевания), возрастом и состоянием овариальной функции больной. По современным представлениям достаточно чётко различаются по своим биологическим характеристикам больные гормон-чувствительными опухолями, положительными по рецепторам эстрогенов (ЕR) и/или прогестерона (PgR), больные, опухоли которых характеризуются наличием гиперэкспрессии Her-2/neu, и больные с так называемыми «трижды негативными» опухолями, отрицательными как по содержанию ЕR и/или PgR, так и по содержанию Her-2/neu. Эти клинические группы соответствуют молекулярным подтипам РМЖ, определяемого по профилю экспрессии различных генов (люминальный А и В, Her-2/neu позитивный и базалоидный). Гормон-чувствительный РМЖ может быть люминальным А, являющийся положительным по ЕR и/или PgR без гиперэкспрессии Her-2/neu; люминальным В, при котором опухоль положительна как по содержанию ЕR и/или PgR, так и по содержанию Her-2/neu. Поэтому подтип В характеризуется большей по сравнению с подтипом А пролиферативной активностью, риском рецидива и метастазирования, но в тоже время и большей чувствительностью к цитостатикам. Прогноз заболевания наиболее благоприятный у больных гормон-чувствительными опухолями, в случае которых можно рассчитывать на получение эффекта гормонотерапии как наименее токсичного и относительно эффективного у дан ной категории больных метода лечения. Несмотря на различные механизмы действия, роль всех известных в настоящее время методов гормонотерапии сводится в конечном счёте к уменьшению влияния эстрогенов на опухолевые клетки, что в случае гормон-зависимой опухоли, приводит к замедлению роста, а у некоторых больных – к уменьшению уже существующих опухолевых масс вплоть до их полного исчезновения. Современный арсенал гормональных препаратов, активных при РМЖ, включает агонисты релизинг-гормона гонадотропных гормонов гипофиза (гозерилин); препараты группы антиэстрогенов – селективные модуляторы ЕR (тамоксифен, торемифен) и инактиватор ЕR (фулвестрант); селективные ингибиторы ароматазы (ИА) третьего поколения: нестероидные (летрозол и анастрозол) и стероидный ИА (экземестан); скромное место занимают ранее популярные прогестины и крайне редко используются андрогены и эстрогены. Не менее 70% больных РМЖ имеют опухоли, экспрессирующие рецепторы стероидных гормонов и, соответственно, в той или иной степени чувствительны к эндокринотерапии. ЕR – белки, избирательно связывающиеся с эстрогенами и опосредующие их биологические эффекты. Известно, что эстрогены участвуют в инициации, промоции и прогрессии РМЖ с помощью двух механизмов: канцерогенного эффекта метаболитов эстрогена и посредством стимуляции сигнальных путей ER. Задача гормонотерапии РМЖ состоит в блокировании стимулирующего воздействия стероидных гормонов, а именно эстрогенов на клетки опухоли. Для этого возможны два пути: воздействие непосредственно на рецепторы – их блокада; и уменьшение стимулирующего влияния циркулирующих эстрогенов на соответствующие рецепторы за счёт снижения уровня стероидных гормонов. Основным источником эстрогенов у женщин репродуктивного возраста являются яичники, а также незначительная часть образуется путём ароматизации андростендиола в эстрадиол в яичниках. В менопаузе источником эстрогенов являются андрогены, продуцируемые надпочечниками и превращающиеся в эстрогены путём реакции ароматизации в периферических тканях, в основном в жировой ткани, печени и мышцах. Контроль функции яичников осуществляется по типу «обратной связи» гонадотропином, продукция которого контролируется релизинг-гормоном, вырабатываемым гипоталамусом. Снизить содержание эстрогенов в организме женщины репродуктивного возраста можно при использовании агонистов LHRH, что приводит к «медикаментозной кастрации». У женщин в менопаузе это воз можно при применении препаратов из группы ингибиторов ароматазы, препятствующих конверсии андрогенов в эстрогены.

АНТИЭСТРОГЕНЫ

Действие антиэстрогенов основано на принципе блокады ER в опухолевой ткани. Это препараты, селективно модулирующие ER (SERM) – тамоксифен, торемифен, либо селективно их инактивирующие (SERD) – фулвестрант. Тамоксифен является одним из популярных препаратов, широко применяющихся в терапии как метастатического, так и операбельного РМЖ в качестве адъювант ной и неоадъювантной терапии у больных в пре и пост менопаузе. Тамоксифен оказывает антиэстрогенный эффект в отношении РМЖ и в тоже время способен вызывать стимулирующее эстрогенное воздействие на слизистую оболочку матки, усиливая её пролиферацию, что чревато развитием гиперплазии и рака эндометрия. Благодаря эстрогенному влиянию метаболитов тамоксифена улучшаются показатели липидного обмена и функция сердечно сосудистой системы, повышается плотность костной ткани, однако увеличивается опасность тромбофлебитов и тромбоэмболических осложнений. Эффективность тамоксифена при ER положительных опухолях составляет около 30-40%, а при ER отрицательных опухолях не более 10%. Фулвестрант – «чистый антиэстроген» группы «SERD», демонстрирует близкую к тамоксифену противоопухолевую активность, не обладает перекрёстной резистентностью с тамоксифеном и ИА. В основном препарат при меняется в качестве II линии терапии мРМЖ, резистентного к тамоксифену.

ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ

В течение последнего десятилетия в гормонотерапии РМЖ произошла «революция»: прежний фаворит тамоксифен повсеместно уступил дорогу целому семейству препаратов – ИА, занявших лидирующее положение в лечении менопаузальных больных гормон-зависимым РМЖ. Более высокая эффективность, по сравнению с тамоксифеном, у данной категории больных доказана в рандомизированных исследованиях для всех препаратов третьего поколения: летрозола, анастрозола и экземестана. Последний, в отличие от анастрозола и летрозола, относится к группе необратимых стероидных ингибиторов ароматазы. ИА не обладают перекрёстной резистентностью с тамоксифеном. Доказано отсутствие перекрёстной резистентности и между стероидны ми и нестероидными ИА, что обеспечивает возможность эффективного последовательного их применения. В отличие от антиэстрогенов, которые могут быть назначены как пациенткам в менопаузе, так и менструирующим женщинам, ИА показаны только больным в состоянии менопаузы (искусственной или естественной). Прием ИА при сохранной функции яичников неминуемо приведет к повышению овариального синтеза эстрогенов в ответ на снижение их концентрации в плазме, что грозит опасностью прогрессирования опухолевого процесса.

Таблица 1. Препараты, используемые в гормонотерапии РМЖ

Тамоксифен

Селективный модулятор ЕR (SERM)

20 мг/сут., перорально

Торемифен

Селективный модулятор ЕR (SERM)

60 мг/сут., перорально

Фулвестрант

Селективный инактиватор ЕR (SERD)

250-500 мг, в/м, ежемесячно

Летрозол

Селективный нестероидный ИА

2, 5 мг/сут., перорально

Анастрозол

Селективный нестероидный ИА

1 мг/сут., перорально

Экземестан

Селективный стероидный ИА

25 мг/сут., перорально

Гозерелин

Агонист рилизинг-гормона гонадотропных гормонов гипофиза (LH-RH) подавляет функцию яичников

3, 6 мг п/к в переднюю брюшную стенку ежемесячно или 10, 8 мг п/к в переднюю брюшную стенку каждые 12 недель

Мегестрола ацетат

Прогестин

40-320 мг/сут., перорально

 В отличие от тамоксифена ИА не обладают стимулирующим влиянием на эндометрий, потенциально угрожающим развитием рака эндометрия; не способствуют развитию тромбофлебитов и тромбоэмболических осложнений. При длительной терапии ИА необходимо учитывать отдаленные последствия приема этих препаратов, а именно: ИА существенным образом снижают эндогенный уровень эстрогенов в различных тканях, что может способствовать уменьшению плотности костной ткани с развитием остеопороза и увеличению содержания липидов и холестерина в крови с последующим увеличением риска развития атеросклероза, стенокардии и инфарктов миокарда.

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ

Термин «предоперационная терапия» РМЖ исходно применялся для обозначения лечения, позволяющего перевести иноперабельную опухоль в операбельное со стояние, и только в течение последнего десятилетия в повседневную практику вошёл термин «неоадъювантная терапия» РМЖ. Невысокая частота объективного ответа гормонотерапии у больных репродуктивного периода не позволяет рекомендовать предоперационную гормонотерапию как самостоятельный метод лечения этих женщин. На сегодняшний день обосновано применение неоадъювантной гормонотерапии РМЖ у менопаузальных больных. Необходимость начинать лечение местно распространённого РМЖ с системной терапии продемонстрировали A. Fourquet et al. и В. Ф. Семиглазов и соавторы. Показанием к применению неоадъювантной гормонотерапии является первично неоперабельный РМЖ IIIb и IIIc стадией. Эффективная предоперационная терапия у данной категории больных переводит иноперабельную опухоль в операбельную и тем самым даёт шанс на выздоровление. У больных РМЖ II стадией проведение системной предоперационной терапии не улучшает отдалённые результаты лечения по сравнению с проведением адъювантной терапии, однако у части больных с выраженным клиническим эффектом позволяет выполнить органосохраняющие операции, проведение которых исходно было невозможным. В качестве предоперационной гормонотерапии изучались препараты различных групп (LHRH, антиэстрогены, ИА). В настоящее время известны результаты не скольких клинических исследований по изучению активности тамоксифена у постменопаузальных больных гормон-зависимым РМЖ. При длительности терапии до 3 4 месяцев клинический эффект наблюдался в 36 40% случаев, прогрессирование заболевания зарегистрировано у 5 12% больных. Результаты исследований представлены в таблице 2. Доказав свое преимущество при проведении первой линии терапии, ИА перенесли соревнование на этап про ведения адъювантной и неоадъювантной терапии. Все исследования относятся к постменопаузальным больным РМЖ с наличием экспрессии ER и/или PgR в опухолевой ткани. Эффективность летрозола в различных исследованиях колебалась от 55 до 88%, частота прогрессирования в пределах 0 10%. Наиболее крупным рандомизированным исследованием по сравнению эффективности летрозола и тамоксифена является Р024, в котором приняли участие 324 больных РМЖ T2 4a, b, cN0 2M0 (154 и 170 больных соответственно). При длительности терапии 4 месяца выявлено достоверное преимущество летрозола над тамоксифеном: общая эффективность 55% против 36%, частота органосохраняющих операций 45% против 35% соответственно. Smith I. E. et al. представили результаты рандомизированного исследования «IMPACT», которое сравнивало эффективность гормонотерапии анастрозолом (n=113) с тамоксифеном (n=108) и сочетание этих препаратов (n=109) в качестве предоперационной терапии больных РМЖ. Клинический эффект составил 37, 36 и 39%, прогрессирование процесса отмечено в 8, 5 и 5% случаев соответственно. В исследовании «PROACT» проводилось сравнение активности анастрозола (n=228) с активностью тамоксифена (n=223) в сочетании с химиотерапией или без неё у больных гормон-зависимым РМЖ II III стадией. Полученные результаты свидетельствуют о достоверно более высокой эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном: клинический эффект достигнут в 50% и 40% соответственно. Органосохраняющие операции выполнены в 43% в группе больных, получающих анастрозол, и в 31% среди пациенток в группе тамоксифена. Результаты данных исследований представлены в таблице 4.

Таблица 2. Результаты применения тамоксифена (20 мг/сут) у постменопаузальных больных гормон-зависимым РМЖ в качестве предоперационной терапии

рСR _ полный морфологический регресс.

Таблица 3. Результаты применения летрозола (2, 5 мг/сут) у постменопаузальных больных гормон-зависимым РМЖ в качестве предоперационной терапии

Эффективность предоперационной гормонотерапии экземестаном также исследована в нескольких клинических исследованиях. Частота объективного ответа колебалась в пределах 70-76%, прогрессирование заболевания наблюдалось в 0 7%. Полученные результаты представлены в таблице 5. В литературе имеются данные и о комбинации двух препаратов – антиэстрогенов и ИА в качестве предоперационной терапии больных гормон-зависимым РМЖ, однако результаты свидетельствуют об отсутствии пре имуществ комбинированного режима с точки зрения клинической эффективности. Значительный вклад в разработку метода неоадъювантной гормонотерапии РМЖ сделан В. Ф. Семиглазовым. В период становления метода существовали сомнения в необходимости такого варианта предоперационной терапии. Во-первых, гормонотерапия в целом менее эффективна, чем химиотерапия. Так, предоперационная химиотерапия с применением антрациклинов и таксанов эффективна в 70-90% случаев, частота прогрессирования не более 5%. Гормонотерапия ER/PgR позитивного мРМЖ эффективна в 30 50% при значительной часто те прогрессирования процесса (около 25%). Зачем же проводить менее эффективное лечение, если существует более эффективная терапия? Во вторых, эффект химиотерапии реализуется намного быстрее, чем при использовании гормонотерапии. В случае химиотерапии эффект наступает в течение первых 4-7 недель от начала терапии, при проведении же гормонотерапии эффект можно ждать в течение нескольких месяцев, при этом может быть упущено время, и наступит прогрессирование процесса. Известно, что эффективность предоперационной химиотерапии у больных РМЖ в постменопаузе с положительными ER/PgR гораздо ниже, чем у больных с отрицательными ER/PgR. Так, частота морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли после предоперационной химиотерапии среди больных с положительными и отрицательными ER/PgR составила 5% и 21% соответственно. Поэтому оправданным выглядит исследование профессора Семиглазова В. Ф. и соавторов, которые рандомизировали 239 больных операбельным РМЖ (T2N1 2M0, T3N0 1M0, T4N0M0) в постменопаузе с положительными ER/PgR либо в группу химиотерапии комбинацией АТ (доксорубицин 60мг/м2 + паклитаксел 200 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла), либо назначали в течение 3 месяцев анастрозол 1мг/сут или экземестан 25 мг/сут. Непосредственная противоопухолевая эффективность ингибиторов ароматазы была сопоставимой с эффективностью химиотерапии: объективный эффект был получен с равной частотой (64%, из них полный клинический регресс составил по 10%) как при проведении гормонотерапии, так и в группе больных, получающих химиотерапию. Клинический эффект наступал в среднем через 57 дней при проведении гормонотерапии и через 51 день при химиотерапии. Частота прогрессирования процесса была одинаковой в обеих группах (по 9%). Не смотря на высокие цифры клинически полных регрессий, морфологическим исследованием это подтверждается только у 6% больных в группе химиотерапии и у 3% пациенток, получающих гормонотерапию. Органосохраняющие операции выполнялись несколько чаще у больных после гормонотерапии, чем после химиотерапии (33% против 24% соответственно). Оценка профи ля токсичности выявила развитие характерных для химиотерапии осложнений: алопеция в 79%, нейтропения 3 4 степени в 33% и периферическая полинейропатия в 30%, которых не наблюдалось среди больных в группе гормонотерапии. Результаты исследования представлены в табл. 6. Таким образом, было показано, что в определённой группе больных, а именно постменопаузальных больных с наличием экспрессии ER и/или PgR в опухолевой ткани, гормонотерапия ИА не менее эффективна, чем химиотерапия, и более благоприятна по профилю токсичности и безопасности. Как долго проводить неоадъювантную гормонотерапию? Очевидно, чем дольше лечить «чувствительную» опухоль, тем более выраженным должен быть эффект, однако, с другой стороны, при длительной терапии больше вероятность появления резистентности опухолевых клеток и прогрессирования процесса. По данным Smith I. E. et al., при проведении гормонотерапии анастрозолом в течение 16 недель объективный ответ был достигнут в 61%, при этом к 12 неделе лечения клинический эффект наблюдался уже у 37% пациенток. Кaufmann M. et al. согласно разработкам международных экспертов по проведению неоадъювантной системной терапии РМЖ рекомендуют проведение гормонотерапии в течение 16-24 недель, при этом каждые 6 8 недель необходима оценка клинического эффекта для исключения неэффективности лечения и возможного прогрессирования процесса. Оценку эффекта целесообразно проводить не только по данным физикального осмотра, но и при по мощи УЗИ.

Таблица 4. Результаты применения анастрозола (1 мг/сут) у постменопаузальных больных гормон-зависимым РМЖ в качестве предоперационной терапии

Таблица 5. Результаты применения экземестана (25 мг/сут) у постменопаузальных больных гормон-зависимым РМЖ в качестве предоперационной терапии

Таблица 6. Результаты сравнения химиотерапии и ингибиторов ароматазы в качестве предоперационного лечения

АДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ

Представление о РМЖ как о системном заболевании, при котором уже на самых ранних этапах имеются отдаленные микрометастазы, является основанием для про ведения системной послеоперационной (адъювантной) терапии у больных операбельным РМЖ. Воздействуя на микрометастазы, системная эндокринная или цитостатическая терапия способна увеличивать безрецидивную и общую выживаемость этой категории больных. Основные задачи, подлежащие решению при планировании адъювантной терапии – оценка риска рецидива заболевания и выбор средств, имеющих наибольший профилактический эффект. Стратегия и тактика лечебных мероприятий базируются на определении категории риска рецидива заболевания, при этом в первую очередь принимается во вни мание чувствительность к гормонотерапии, в то время как наличие метастазов в подмышечных лимфатических узлах не является основополагающим критерием, по которому пациентку автоматически относят в группу высокого риска.

Определены три категории чувствительности опухоли к гормонотерапии:

  • чувствительные к гормонотерапии: клетки экспрессируют рецепторы стероидных гормонов (по данным биохимического или иммуногистохимического методов);
  • чувствительность к гормонотерапии сомнительна: клетки экспрессируют рецепторы стероидных гормонов в малом количестве или недостаточном для того, чтобы попытка гормонотерапии могла оказаться успешной и назначение только гормонотерапии могло бы привести к положительному ответу; предполагается необходимость химиотерапии. Границы между категориями «чувствительные к гормонотерапии» и «чувствительность к гормонотерапии сомнительна» четко не очерчены, необходимо учитывать дополнительные данные;
  • нечувствительные к гормонотерапии: экспрессия рецепторов стероидных гормонов в клетках не определяется.

Больные категории «чувствительность к гормонотерапии сомнительна» подлежат комбинированному лечению с назначением и химио и гормонотерапии. Факторами сомнительной чувствительности к гормонотерапии и показанием для использования в адъювантной терапии обоих методов являются низкие уровни рецепторов стероидных гормонов по данным иммуногистохимического исследования (менее 10% позитивных клеток), потеря PgR независимо от уровня экспрессии ER, наличие других рецепторов, указывающих на нечувствительность к отдельным видам гормонотерапии (например, гиперэкспрессия HER2 neu и тамоксифен), большое число пораженных метастазами лимфатических узлов и повышенные маркеры пролиферации. В случаях наличия показаний и к адъювантной химиотерапии и к гормонотерапии в первую очередь проводится химиотерапия.

Категории риска

Состояние лимфоузлов – наиболее важный, но не единственный критерий определения категории риска. Отсутствие метастазов в лимфоузлах – основной фактор, позволяющий отнести случай к низкой категории риска. Вовлечение 4 и более подмышечных лимфоузлов свидетельствует о высоком риске, тем не менее, больные с метастазами в 1 3 лимфоузла при наличии гиперэкспрессии или амплификации гена HER-2/neu также включаются в группу высокого риска, и, наоборот, больные с метастазами в 1 3 лимфоузла без гиперэкспрессии или амплификации гена HER-2/neu включаются в группу про межуточного риска. Выделены 3 категории риска: низ кий, промежуточный и высокий (табл. 7). План адъювантной системной терапии формируется исходя из категории риска, в которую попадает пациентка по совокупности клинико анамнестических данных, а также с учетом потенциальной чувствительности к гормонотерапии (табл. 8).

АНТИЭСТРОГЕНЫ В АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РМЖ

Среди лекарственных средств адъювантной гормонотерапии наиболее популярно применение тамоксифена. Все известные на сегодня публикации подтверждают высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Объединённой группой исследователей раннего РМЖ в 1992 г. проведён мета-анализ рандомизированных исследований с участием около 30 000 больных, прослеженных в течение не менее 10 лет. Снижение риска рецидива заболевания при применении тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет 27%, 3 5 лет – 38%. Риск смерти снизился на 11, 18 и 24% соответственно. Несколько позже, в 1998 г., данной группой исследователей был проведён подобный анализ, но с учётом уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER) в первичной опухоли. Риск рецидива заболевания снижался при приёме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет – на 25%, 5 лет – 47%. Снижение риска смерти составило 11, 17, 26% соответственно. У больных с ER отрицательными опухолями (n=8000) улучшение показателей лечения не было столь очевидным. Кроме этого, наблюдалось и снижение риска развития рака контрлатеральной молочной железы при приёме тамоксифена в течение 1 года на 13%, 2 лет – на 26%, 5 лет – 47%. Опыт адъювантного применения тамоксифена более 5 лет пока не оптимистичен. Stewart H. J. et al. представили результаты исследования по сравнению 5 лет него приёма тамоксифена (n=169) и пролонгированного лечения тамоксифеном (n=173). Анализ полученных результатов не выявил достоверного усиления эффекта, и в тоже время возрастал риск развития рака эндометрия.

Таблица 7. Деление больных операбельным РМЖ на категории риска

Категории риска

 

Низкий риск

Отсутствие метастазов в лимфоузлах в сочетании со всеми перечисленными ниже признаками:

  • рТ ≤ 2 см
  • степень дифференцировки 1
  • нет перитуморальной инвазии сосудов
  • нет гиперэкспрессии/амплификации гена HER-2/neu
  • возраст ≥ 35 лет

Промежуточный риск

Отсутствие метастазов в лимфоузлах и хотя бы один из перечисленных ниже признаков:

  • рТ >2 см
  • степень дифференцировки 2-3
  • наличие перитуморальной инвазии сосудов гиперэкспрессия/амплификация гена HER-2/neu возраст < 35 лет
  • Метастазы в 1-3 лимфоузлах и нет ни гиперэкспрессии, ни амплификации гена Her-2/neu

Высокий риск

  • Метастазы в 1-3 лимфоузлах и гиперэкспрессия или амплификация гена Her-2/neu
  • Метастазы в 4 и более лимфоузлах

 

Таблица 8. Выбор адъювантной системной терапии в зависимости от категории риска

Категории риска

Чувствительные к ГТ

Чувствительность к ГТ сомнительна

Нечувствительные к ГТ

Низкий риск

ГТ или без адъювантной системной терапии

ГТ или без адъювантной системной терапии

нет данных

Промежуточный риск

Только ГТ или ХТ ГТ (ХТ+ГТ)

ХТ ГТ (ХТ+ГТ)

ХТ

Высокий риск

ХТ ГТ (ХТ+ГТ)

ХТ ГТ (ХТ+ГТ)

ХТ

 

«ATLAS» (Adjuvant Tamoxifen – Longer Against Shorter) – наиболее крупное исследование с участием около 11 500 больных РМЖ с наличием ER положительной опухоли или с неизученным уровнем ER. Больные в течение 5 лет получали терапию тамоксифеном. Далее при отсутствии признаков прогрессирования слепым методом выбиралась дальнейшая терапия: приём тамоксифена ещё 5 лет или наблюдение. Окончательные результаты данного исследования ожидаются в 2010 г.

ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ В АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РМЖ

В течение последних 5 6 лет были представлены результаты исследований по адъювантной терапии мено паузальных больных РМЖ с применением ИА III поколения. Исследования проводились по трём направлениям:

  • монотерапия в течение 5 лет («upfront therapy»)
  • последовательная терапия в течение 2-3 лет после 2-3 лет терапии тамоксифеном, суммарно – 5 лет («switching therapy»)
  • продлённая терапия – применение ИА в течение 5 лет после 5-летней успешной терапии тамоксифеном («extended therapy»).

МОНОТЕРАПИЯ («upfront therapy»)

Первоначально были опубликованы результаты исследования «ATAC», в котором приняли участие 9366 больных РМЖ, получающих в качестве адъювантной терапии анастрозол (n=3125), тамоксифен (n=3116) или сочетание этих препаратов (n=3125). У 84% больных опухоль экспрессировала ER, в остальных случаях рецепторный статус был неизвестным. В результате было показано преимущество анастрозола перед тамоксифеном: 4 летняя безрецидивная выживаемость в группе анастрозола оказалась достоверно выше по сравнению с группой та моксифена (86, 9% против 84, 5%). Тамоксифен обладал меньшим профилактическим эффектом, также как и сочетание этих двух препаратов. После публикации результатов исследования «ATAC» настал черед другого представителя ИА – летрозола. В исследование «BIG 1» были включены 8028 пациенток, которые в качестве адъювантной гормонотерапии получали летрозол в течение 5 лет, тамоксифен в течение 5 лет, тамоксифен в течение 2 лет с последующим приёмом лет розола в течение 3 лет или летрозол в течение 2 лет с последующим назначением тамоксифена в течение 3 лет. Больным могла проводиться адъювантная химиотерапия и лучевая терапия. При медиане наблюдения за больными в течение 26 месяцев приём летрозола привел к достоверному сокращению частоты прогрессирования, которая составила 10, 2% в группе летрозола и 13, 6% в группе тамоксифена. Это произошло, в первую очередь, за счет сокращения частоты появления отдаленных метастазов с 5, 8% в группе тамоксифена до 4, 4% в группе летрозола, 5-летняя безрецидивная выживаемость была 84% и 81, 4% соответственно (р=0, 003), что свидетельствует о 19% сокращения риска прогрессирования. При таком коротком сроке наблюдения отмечена тенденция в улучшении показателей общей выживаемости больных, получавших летрозол. Эффект летрозола был наиболее выражен у больных с наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах и ранее получивших адъювантную химиотерапию. Не смотря на низкую частоту побочных эффектов, у больных, принимавших летрозол, чаще отмечали симптомы коронарной недостаточности, гиперхолистеринэмию, артрозы и артралгии, в то время как при приеме тамоксифена чаще регистрировали тромбоэмболии, приливы, гиперплазию эндометрия и кровотечения из половых путей. Результаты исследования «BIG 1» демонстрируют улучшение безрецидивной выживаемости у больных пожи лого возраста с наличием ER/PgR в опухоли при приеме летрозола с адъювантной целью по сравнению с тамоксифеном. Недостатком проведенного анализа является короткий срок наблюдения за больными, который составляет 26 месяцев. Вместе с тем улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости на 2, 6% в исследовании BIG 1 аналогичны результатам сравнения аримидекса и тамоксифена в иссследовании «ATAC» при сроке наблюдения за больными 5 лет. Несмотря на достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости, следует от метить, что от назначения ингибиторов ароматазы и, в частности, летрозола выигрывают лишь 3 пациентки из 100. Прежде чем рекомендовать замену дешевого тамоксифена на дорогие по стоимости ингибиторы ароматазы в качестве адъювантной терапии, следует определить те группы больных, которые в наибольшей степени выигрывают от этой замены.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ («switching therapy»)

Объединённый анализ двух исследований («ABCSG8» и «ARNO95») по оценке эффективности адъювантной гормонотерапии анастрозолом после 2-летнего приёма тамоксифена был проведён Jakesz R. et al. . Больные рандомизировались на приём анастрозола (n=1618) или продолжение приёма тамоксифена (n=1606). В группе больных, получающих экземестан 3-летняя безрецидивная выживаемость была достоверно выше по сравнению с группой больных, продолжающих терапию тамоксифеном (95, 8% против 92, 7% соответственно). Применение анастрозола обеспечило снижение риска рецидива заболевания на 40% по сравнению с группой больных, продолжающих терапию тамоксифеном. В исследовании «IES 31» (Intergroup Exemestane Study) приняли участие 4724 больные РМЖ с ER положительным или неизвестным гормональным статусом. Больные, принимавшие тамоксифен в течение 2-3 лет и не имевшие признаков рецидива заболевания, далее слепым методом были рандомизированы на терапию экземестаном (n=2352) или на продолжение приёма тамоксифена (n=2372). Длительность терапии в целом составила 5 лет. В группе больных, получающих экземестан, 3-летняя безрецидивная выживаемость была достоверно выше по сравнению с группой больных, продолжающих терапию тамоксифеном (91, 5% против 86, 6% соответственно). Кроме этого, применение экземестана сопровождалось достоверным снижением риска рецидива заболевания на 32% и риска смерти на 17% по сравнению с группой больных, продолжающих терапию тамоксифеном.

ПРОДЛЁННАЯ ТЕРАПИЯ («extended therapy»)

Канадские исследователи Goss Р. Е. et al. представили результаты рандомизированного исследования «МА 17» по оценке эффективности летрозола в качестве продлённой адъювантной терапии у больных гомонозависимым РМЖ, ранее получавших в течение 4, 5 6 лет терапию та моксифеном. При отсутствии признаков прогрессирования заболевания больные (n=5187) были рандомизированы на две группы: применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. Через 2, 4 года после рандомизации в группе больных, получающих летрозол, отмечено достоверное снижение частоты развития рецидива заболевания, в связи с чем больные группы плацебо были переведены в лечебную группу. Снижение риска рецидива в целом составило 42%, в том числе местного рецидива – 45%, отдалённых метастазов – 39%, развитие контралатерального рака – 37, 5%. В группе больных, получающих лет розол, 4-летняя безрецидивная выживаемость была достоверно выше по сравнению с больными группы сравнения (94, 4% против 89, 8% соответственно). Среди больных, получающих летрозол, достоверно чаще наблюдались приливы, артриты и артралгии, миалгии, анорекия, остеопорозы по сравнению с группой пациенток, полу чающих плацебо. Адъювантная гормонотерапия у пременопаузальных больных может проводиться как самостоятельный метод лечения или после завершения адъювантной химиотерапии. Первый вариант – это приём тамоксифена по 20 мг/ сутки в течение 5 лет. При этом дополнительное подавление функции яичников не даёт достоверного улучшения показателей общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с монотерапией тамоксифеном, поэтому не является стандартной манипуляцией. Альтернативным вариантом адьювантной гормонотерапии у пременопаузальных больных является сочетание подавления функции яичников (LHRH или овариэктомия) с применением ИА. Общая продолжительность гормонотерапии не менее 5 лет. Адъювантная гормонотерапия у менопаузальных больных также может проводиться как самостоятельный ме тод лечения или после завершения адъювантной химиотерапии. На сегодня ИА доказали своё преимущество перед тамоксифеном, существуют три подхода в назначении ИА: изначально на 5 лет («upfront therapy», как в исследованиях «ATAC» или «BIG 1»), после 2 3 лет приема тамоксифена («switching therapy», как в исследовании «ВIG 1», «IES», «ARNO/ABCSG») или после 5 лет приёма тамоксифена («extended therapy», как в исследовании «МА-17»). Наиболее популярными являются первые два под хода. Burstein H. J. et al. разработали модель, которая на основании имеющихся в литературе данных проводит теоретическое сравнение этих двух подходов. Сообщается, что показатели 10-летней безрецидивной выживаемости будут зависеть от состояния подмышечных лимфоузлов и наличия в опухоли рецепторов стероидных гормонов. Назначение ингибиторов ароматазы дает преимущество только у больных с отсутствием PgR в опухоли, в то время как у больных с наличием ER и PgR более предпочтительным является последовательное использование тамоксифена и ингибиторов ароматазы.

MЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Лекарственное лечение больных мРМЖ направлено на достижение максимального терапевтического эффекта, увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества. Гормонотерапия как менее токсичный метод по сравнению с химиотерапей в наибольшей степени отвечает данным целям. При проведении гормонотерапии в случае ER/PgR положительной опухоли частота объек тивного ответа составляет H ≈ 30 35%, кроме этого, у 25 30% больных отмечается длительная стабилизация процесса, т. е. клинический эффект удаётся достичь у 50 70% больных, однако, даже в случае ER/PgR отрицательных опухолей в небольшом проценте случаев (около 11%) гормонотерапия может быть успешной. Высокое содержание ER/PgR является прогностически благоприятным признаком, в то время как наличие гиперэкспрессии HER-2/neu свидетельствует об агрессивном течении опухолевого процесса. Низкий уровень ER в сочетании с гиперэкспрессией HER-2/neu указывают на малую вероятность ответа на гормонотерапию, хотя при сочетании высокого уровня рецепторов стероидных гормонов и гиперэкспрессии HER-2/neu возможно одновременное применение ИА и трастузумаба или лапатиниба. При отсутствии информации о содержании ER/PgR в опухоли следует ориентироваться на косвенные признаки гормон-чувствительности, к которым относятся по жилой (менопаузальный) возраст, длительное «мягкое» течение заболевания, преимущественное метастазирование в мягкие ткани и кости. Таким образом, проведение гормонотерапии показано больным диссеминированным РМЖ при наличии в опухоли одного или двух видов рецепторов стероидных гормонов, а при неизвестном рецепторном статусе с этого вида системной терапии следует начинать, прежде всего у больных с косвенными признаками гормон-зависимой болезни.

Таблица 9. Результаты 5-летней выживаемости у больных раком молочной железы в зависимости от биологических свойств опухоли и стратегии проведения адъювантной гормонотерапии

Cтратегия

N-

N+

ER+/PgR+

ER+/PgR-

ER+/PgR+

ER+/PgR-

ИА только

82%

90%

65%

80%

Тамоксифен > ИА

84%

88%

69%

76%

N-состояние подмышечных лимфоузлов.

Пациентки, у которых рецидив заболевания развился на фоне адъювантной гормонотерапии, рассматриваются как резистентные к данному препарату, им может быть рекомендована альтернативная терапия иным препаратом, не обладающим перекрёстной резистентностью или перевод на химиотерапию. Больные с развитием рецидива заболевания после завершения адъювантной гормонотерапии, особенно если после окончания прошло 12 месяцев и более, сохраняют чувствительность к первично использованному препарату. Поэтому при индолентном течении заболевания в виде позднего появления единичных метастазов в мягких тканях, костях или лёгких у менопаузальных больных ER/PgR положительным РМЖ лечение может быть начато с гормонотерапии (ИА или антиэстрогенами), а у пременопаузальных больных с выключения функции яичников (овариэктомия или LHRH) с одновременным или последующим назначением антиэстронов (тамоксифена). Лечебный эффект гормонотерапии следует оценивать через 6 8 недель от начала лечения, и лишь при наличии бесспорных признаков прогрессирования болезни гормонотерапию следует прекратить, при этом важно по мнить, что в течение первого месяца лечения тамоксифеном, прогестинами, андрогенами (но не ИА) симптомы, связанные с опухолевым ростом, могут усилиться (эффект «flare»). Прекращение гормонотерапии в связи с прогрессированием, например отмена тамоксифена, наоборот, может привести к стабилизации или даже уменьшению проявлений болезни (так называемый симптом «отмены»), что, возможно, связано с устранением эстрогенных эффектов метаболитов Вопрос о выборе первой линии гормонотерапии определяется прежде всего состоянием овариальной функции пациентки. Для больных репродуктивного возраста гормон-чувствительным мРМЖ в первую очередь необходимо выключить функцию яичников (предпочтительно хирургическое или медикаментозное при по мощи агонистов LHRH) и использование антиэстрогенов (тамоксифена). Само по себе подавление функции яичников эффективно H ≈ у 30% пременопаузальных больных. Применение агонистов LHRH вызывает обратимое выключение яичников, после прекращения лечения функция их полностью восстанавливается. Наиболее популярным препаратом этой группы является гозерелин, который выпускается в шприц ампулах по 3, 6 мг (вводится п/к 1 раз в 4 недели) и 10, 8 мг (вводится п/к 1 раз в 12 недель). Метаанализ EORTC по сравнению результатов применения монотерапии агонис та LHRH – гозерелина (n=256) и комбинации его с тамоксифеном (n=250) у пременопаузальных больных мРМЖ показал преимущество сочетанного применения агониста LHRH и тамоксифена над монотерапией: частота объективного ответа 39 и 30%, медиана времени до прогрессирования 8, 7 и 5, 4 месяцев, общая выживаемость 2, 9 и 2, 5 года соответственно. Это убедительно доказывает целесообразность использования тамоксифена дополнительно к выключению функции яичников при диссеминированном РМЖ. У больных в менопаузе в качестве первой линии гормонотерапии мРМЖ в первую очередь могут быть ис пользованы ИА или антиэстрогены. Выбор между этими препаратами может определяться предшествующей адъювантной терапией. Если больная ранее не получала тамоксифен или лечение им завершено 12 и бо лее месяцев назад, то в качестве I линии гормонотера пии мРМЖ этот препарат может быть использован. Эффективность тамоксифена составляет 20 30% и стабилизации процесса в течение 6 месяцев удаётся достичь ещё у 20 30% больных. Если же больная ранее получала тамоксифен и прогрессирование процесса развилось на фоне его применения, оптимальным выбором в данной ситуации являются ИА, превосходящие по своей эффективности антиэстрогены. В данной ситуации лечение начинают с нестероидных ИА (летрозол или анастрозол). Результаты клинических исследований подтверждают достоверное преимущество ИА над тамоксифеном с точки зрения эффективности и медианы времени до прогрессирования (табл. 10). Обращает внимание, что ИА обладают противоопухолевой активностью у больных, резистентных к тамоксифену; хорошо переносятся и, не обладая эстрогенными свойствами, не вызывают тромбоэмболических осложнений и пролиферации эндометрия в отличие от тамоксифена; не вызывают полной перекрёстной резистентности. Учитывая вышеперечисленные особенности ИА, их использование в качестве I линии гормонотерапии мРМЖ приобретает всё более широкое распространение. Больные, ответившие на I линию гормонотерапии, продолжают лечение до развития прогрессирования процесса (этот период может составлять от 6 до 14 месяцев) с вероятностью ответа на следующую линию гормонотерапии в 30 40% случаев. В качестве II линии терапии могут использоваться стероидные ИА (экземестан) или «чистые» антиэстрогены (фулвестрант). Особенностью современной гормонотерапии является отсутствие полной перекрёстной резистентности между тамоксифеном, нестероидными и стероидными ИА, фулвестрантом, что позволяет применять их последовательно, продлевая период стабилизации опухолевого процесса и откладывая момент перехода на значительно более токсичное лечение с применением химиотерапии. Но необходимо помнить, что при проведении любой линии гормонотерапии опухолевые клетки могут терять признаки гормон-чувствительности с развитием резистентности и поражением жизненно важных органов, что требует отмены лечения и перевода больной на химиотерапию.

Таблица 10. Сравнительная оценка ИА и тамоксифена в качестве I линии гормонотерапии метастатического рака молочной железы

Рекомендации по гормонотерапии менопаузальных больных мРМЖ с наличием экспрессии ER/PgR в опухоли:

  • для больных, не получавших ИА в адъювантном режиме либо закончивших их приём более 12 месяцев назад, оптимальной терапией I линии является использование ИА;
  • у больных с прогрессированием на фоне ИА в качестве II линии могут быть использованы ИА другого класса (стероидные или нестероидные ИА) либо антиэстрогены, альтернативой является фулвестрант;
  • в качестве III линии могут быть использованы прогестины.

Для пременопаузальных больных мРМЖ с наличием экспрессии ER/PgR в опухоли, ранее не получавших адъювантную терапию тамоксифеном либо закончивших лечение тамоксифеном более 12 месяцев назад, рекомендуется комбинация агонистов LHRH и тамоксифена. Альтернативой может быть последовательное применение выключения функции яичников (овариэктомия или агонисты LHRH), при прогрессировании – тамоксифен.

  • для больных с развитием диссеминации процесса менее чем через 12 месяцев после завершения адьювантной терапии тамоксифеном I линией является выключение функции яичников (овариэктомия или агонисты LHRH);
  • при дальнейшем прогрессировании процесса воз можно применение фулвестранта или ИА (при уверенности в полном подавлении овариальной функции).

 

Ссылки:

 

 

Link

comments powered by Disqus

 

 

Эпидемиология и молекулярные аспекты РМЖ 
Хирургическое лечение РМЖ 
Лучевая терапия операбельного РМЖ 
Системная терапия люминального РМЖ 
Терапия HER-2-положительного РМЖ 
Наследственный рак молочной железы 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2013 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru