ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийский

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Противоопухолевое лечение 
Раковые осложнения 
Web-ресурсы 
Словарь терминов 

СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ HER-2-ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

HER-2/neu, являющийся одним из четырех членов семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 185 кДа. Будучи экспрессированными на поверхности большинства нормальных и опухолевых эпителиальных клеток, рецепторы EGF участвуют в регулировании важнейших клеточных процессов, контролируя пролиферацию, дифференцировку, миграцию и апоптоз. Все рецепторы этого семейства имеют в своей структуре внеклеточный домен, обеспечивающий связь с лигандом и другими рецепторами, трансмембранный домен, ответственный за дальнейшую передачу сигнала, и внутриклеточный домен, представляющий собой тирозинкиназу, фосфорилирование которой активирует ряд сигнальных каскадов. Реализация всех вышеперечисленных этапов лежит в основе прогрессирования злокачественных эпителиальных опухолей, в том числе рака молочной железы (РМЖ). За исключением HER-2, все остальные рецепторы EGF представлены на клеточных мембранах в неактивном состоянии. Активация рецепторов в результате связывания с соответствующими лигандами приводит к образованию гомо или гетеродимеров. HER-2, изначально находясь в активном состоянии, может обеспечивать независимую от лиганда димеризацию, являясь к тому же предпочтительным партнером для других рецепторов семейства. На сегодняшний день считается доказанным, что гетеродимерные рецепторные комплексы с участием HER-2, в частности HER-2/HER-3, являются более активными стимуляторами сигнальных каскадов, чем гомодимеры. Димеризация рецепторов приводит к фосфорилированию их внутриклеточных доменов и запуску дальнейших реакций внутри цитоплазмы (напр., фосфатидил-инозитол-трифосфат-киназного (PI3K) и митоген-активированного протеинкиназного каскадов (MAPK)). Гиперэкспрессия и/или амплификация гена HER-2 клетками РМЖ относятся к наиболее неблагоприятным прогностическим факторам, поскольку ассоциируются с агрессивными гистопатологическими параметрами опухоли и сопровождаются значительным ухудшением безрецидивной и общей выживаемости больных, а также малой эффективностью цитостатической терапии. По данным разных авторов, 15 25% вновь выявленных инвазивных РМЖ являются HER-2-положительными. Этот показатель возрастает в субпопуляциях больных РМЖ высокой степени злокачественности, а также имеющих метастазы в регионарных лимфатических узлах. На протяжении последних двух десятилетий попытки воздействия на рецепторы семейства EGF являются основанием для синтеза новых, т. н. «таргетных» препаратов, включающих моноклональные антитела, направленные против внеклеточных доменов, и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ, которые блокируют сигнальную трансдукцию. Говоря о таргетной терапии, имеющей целью рецепторы семейства EGF, следует помнить о необходимости тщательного отбора больных РМЖ, являющихся кандидатами для столь высокоселективного лечения. В настоящее время статус HER-2 определяется по уровню его мембранной экспрессии при помощи иммуногистохимического метода или по степени амплификации гена методом флюоресцентной in situ гибридизации (FISH). Степень экспрессии рецептора на клеточной мембране определяется по шкале от 0 до 3+ (где 3+ – гиперэкспрессия, при которой не менее 10% клеток имеют полное (от умеренного до интенсивного) мембранное окрашивание). В ряде работ, в том числе в исследовании НЕRА, не было выявлено зависимости между числом копий гена HER-2 и клиническим исходом. Результаты много численных исследований свидетельствуют о том, что гиперэкспрессия HER-2 не является обязательным залогом высокой эффективности терапии. На сегодняшний день выделен ряд дополнительных биомаркеров (например, с Myc, ТОР2 alfa), оказывающих влияние на успех лечения HER-2-положительного РМЖ. Так, в частности, коамплификация генов HER-2 и с Myc может являться более негативным предиктивным фактором по сравнению с изолированной амплификацией HER-2. В добавление к количественной оценке степени экспрессии HER-2 представляется целесообразным определение уровня активного (т. е., фосфорилированного) внутриклеточного домена рецептора, индуцирующего основные сигнальные пути, а также количества гетеродимеров HER-2/HER-3.

ТРАСТУЗУМАБ

Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к экстрацеллюлярному доме ну HER-2. Данные предклинических исследований показали, что трастузумаб способен подавлять клеточную пролиферацию, вызывая апоптоз опухолевых клеток и оказывая, таким образом, преимущественно цитостатический эффект. Также в исследованиях по лекарственному взаимодействию было доказано наличие отчетливого синергического и аддитивного эффектов при сочетан ном использовании препарата с цитостатиками, обладающими наибольшей активностью в отношении РМЖ (паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, доксорубицин, производные платины).

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТРАСТУЗУМАБА

Механизмы действия трастузумаба разнообразны и реализуются на различных этапах жизнедеятельности опухолевых клеток. В настоящее время выделяют 5 основных противоопухолевых эффектов препарата:

1. Активация антителозависимой клеточно опосредованной цитотоксичности.

Это один из ключевых механизмов действия трастузумаба, доказанный как в предклинических, так и в клинических исследованиях. Fc рецепторы на поверхности эффекторных клеток иммунной системы (натуральные киллеры) распознают Fc домен антитела, связанного с клеткой мишенью, что приводит к высвобождению перфоринов, разрушающих опухолевую клетку. В частности, при исследовании операционного материала больных ранним РМЖ, получавших неоадъювантную терапию трастузумабом, была обнаружена выраженная инфильтрация опухоли эффекторными лимфоцитами.

2. Предотвращение отщепления внеклеточного домена HER-2 и образования р95.

Отщепление экстрацеллюлярного домена HER-2 является результатом активности ферментов металлопротеиназ. Образующийся при этом фрагмент р95 представляет собой поврежденную, но активную форму HER-2, обладающую повышенной способностью к димеризации как полноценных рецепторов EGF, так и других фрагментов р95, что приводит к индуцированию сигнальных каскадов. Трастузумаб ингибирует механизм отщепления р95 путем подавления металлопротеиназной активности.

3. Ингибирование HER-2 опосредованной внутриклеточной сигнальной трансдукции.

Трастузумаб, связываясь с внеклеточным доменом HER-2, блокирует активацию сигнальных каскадов PI3K и MAPK, что приводит к аресту клеточного цикла и подавлению опухолевой пролиферации.

4. Ингибирование патологического ангиогенеза, регулируемого HER-2.

Считается доказанным существование четкой ассоциа ции гиперэкспрессии HER-2 и ряда проангиогенных факторов (например, фактора роста эндотелия сосудов VEGF, трансформирующего фактора роста альфа, ангиопоэтина 1). Результаты предклинических исследований показали, что подавление патологического ангиогенеза под воздействием трастузумаба сопровождается уменьшением диаметра и объема кровеносных сосудов опухоли (до 65% и 85% соответствен но), снижением миграции эндотелиальных клеток.

5. Ингибирование репарации повреждений ДНК, вызванных противоопухолевым лечением.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ТРАСТУЗУМАБУ

Первичная и/или вторичная резистентность является основным препятствием для успешного клинического применения большинства противоопухолевых препаратов. Предполагается наличие нескольких потенциальных механизмов резистентности опухолевых клеток к воздействию трастузумаба:

1. Аберрантная активация сигнальных каскадов, регулируемых другими рецепторами семейства EGF и рецептором инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Так, в исследовании Harris L. N. et al. (2007), посвященном неоадъювантному применению трастузумаба и винорельбина, было обнаружено, что мембранная экспрессия рецепора IGF-1 сопровождается значительным уменьшением частоты объективных ответов по сравнению с ее отсутствием (50% и 97% соответственно; Р=.001). В настоящее время исследуется ряд таргетных агентов, обладающих способностью блокировать рецептор IGF-1 и та ким образом преодолевать резистентность опухолевых клеток к трастузумабу.

2. Активация сигнального каскада PI3K как следствие частичной или полной утраты функции гомолога фосфатазы и тензина (PTEN). В ряде предклинических и клинических исследований было показано, что снижение функции PTEN и активация сигнального пути PI3K, встречающиеся примерно в 30% случаев HER-2-положительного РМЖ, могут приводить к формированию резистентности опухолевых клеток к трастузумабу.

3. Подавление связывания трастузумаба с экстрацеллюлярным доменом HER-2 в присутствии мембрано-ассоциированного гликопротеина MUC4.

4. Немногочисленные результаты предклинических исследований не исключают роль мутаций в гене HER-2 (например, в 21-ом экзоне) в формировании резистентности к трастузумабу.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ТРАСТУЗУМАБА

1. ТРАСТУЗУМАБ В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РМЖ

Уже в первых исследованиях эффективности трастузумаба у больных диссеминированным HER-2-положительным РМЖ были получены многообещающие результаты. В качестве первой линии монотерапия трастузумабом обеспечила достижение объективных ответов у 26% больных с медианой общей продолжительности жизни 22,9 месяцев. При этом вероятность получения эффекта не зависит от наличия или отсутствия таких прогностических факторов, как гормональный рецепторный статус, локализация и количество метастазов, предшествующая адъювантная терапия, длительность безрецидивного периода. Терапия трастузумабом характеризуется хорошей переносимостью. К типичным осложнениям относятся субфебрильная лихорадка и озноб в первые часы после введения препарата, головная боль, тошнота, анорексия, кожная сыпь, проявления кардиотоксичности (как правило, систолическая дисфункция левого желудочка, исключительно редко – застойная сердечная недостаточность). Обратимое повреждение сердечной мышцы при назначении трастузумаба обусловлено повышенной экспрессией HER-2 на поверхности миокардиоцитов. Не менее впечатляющей оказалась эффективность трастузумаба у больных РМЖ, получавших предшествующую цитотоксическую терапию по поводу отдаленных метастазов. В исследовании Cobleigh M. A. et al. (1999) частота объективных ответов составила 15%, медиана общей продолжительности жизни – 13 месяцев, а клинический эффект был достигнут у 56% больных. Следующим шагом явилось изучение эффективности трастузумаба в комбинации с цитотоксическими препаратами. Данные о наличии выраженного синергизма трастузумаба с большинством цитостатиков, используемых в лечении РМЖ (антрациклиновые антибиотики, таксаны, винорельбин, производные платины и др.) нашли отражение в результатах клинических исследований. По данным работ, опубликованных в последние 10-15 лет, эффективность комбинаций трастузумаба и цитостатических агентов в лечении метастатического РМЖ достигает 50-75%. К сожалению, оказалось, что сочетанное применение трастузумаба и антрациклиновых антибиотиков (в первую очередь – доксорубицина) наряду с высокой эффективностью сопровождается значительным (до 20%) увеличением частоты сердечной недостаточности ѕ степени тяжести (по классификации NYHA). С целью минимизации кардиологических побочных эффектов рекомендуется применение эквивалентных доз эпирубицина или липосомальных форм доксорубицина. Так, в исследовании HERCULES с участием 120 больных HER-2-положительным РМЖ эффективность комбинации трастузумаба с циклофосфамидом и эпирубицином в дозе 90 или 60 мг/кв. м составила 57% и 60% соответственно. При этом частота дозолимитирующей кардиотоксичности не превышала 5%. Эффективность комбинации трастузумаба и пегилированного липосомального доксорубицина составила 52%, при этом единственным проявлением кардиотоксичности являлось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, не превышавшее у большинства больных 5%. Аналогичная высокая эффективность наблюдается при использовании трастузумаба в комбинации с так санами в качестве первой линии терапии HER-2-положительного РМЖ. В рандомизированном исследовании II фазы М77001 с участием 186 больных была оценена эффективность доцетаксела (в дозе 100 мг/кв. м) в моно режиме или в комбинации с трастузумабом. Частота объективных эффектов составила 34% и 61%, медиана общей выживаемости – 22,7 и 31,2 месяцев, медиана времени до прогрессирования – 6, 1 и 11, 7 месяцев соответственно. Сопоставимые результаты были получены при изучении эффективности комбинации паклитаксела и трастузумаба в исследовании III фазы, в котором было зарегистрировано значительное улучшение показателей об щей выживаемости (25,1 мес против 20,3 мес) и частоты объективных ответов (50% против 32%). Комбинации трастузумаба с паклитакселом и доцетакселом одобрены в качестве стандарта первой линии терапии больных метастатическим РМЖ, имеющим гиперэкспрессию HER-2/neu в США и Западной Европе. В ряде работ были оценены эффективность и токсичность комбинаций, включающих, помимо трастузумаба, два цитостатика. В качестве примера можно привести исследование СНАТ (МО16419) с участием 222 больных распространенным HER-2-положительным РМЖ, в котором было проведено сравнение комбинации трастузумаба и доцетаксела с капецитабином или без него. Оба режима продемонстрировали высокую эффективность (70,5% и 72,7%), при этом частота полных регрессов составила 23,2% и 16,4%, а медиана времени до прогрессирования – 17,9 мес и 12,8 месяцев соответственно. Несмотря на впечатляющие результаты применения трехкомпонентных режимов, вопрос об их рутинном назначении остается открытым и решается индивидуально с учетом особенностей конкретного клинического случая. До последнего времени остается нерешенным вопрос относительно целесообразности продолжения терапии трастузумабом после прогрессирования РМЖ. Данные ряда предклинических исследований показывают, что трастузумаб способен ингибировать механизмы клеточной пролиферации в течение неограниченно дли тельного времени. Напротив, прогрессирование РМЖ на фоне терапии трастузумабом может являться следствием развития вторичной резистентности к препарату. Основной предпосылкой для продолжения назначения трастузумаба после предшествовавшего прогрессирования является наличие синергического и аддитивного эффектов препарата с большинством цитостатиков, используемых во второй и третьей линиях терапии метастатического РМЖ (капецитабин, винорельбин, производные платины, гемцитабин), а также с рядом других современных противоопухолевых агентов (например, лапатиниб, пертузумаб, тениспимицин, DM1). Так, в проспективном исследовании II фазы, проведенном в Медицинском Университете г. Вены (Австрия), приняли участие 40 больных HER-2-положительным метастатическим РМЖ, прогрессировавшим после предшествующей терапии трастузумабом в сочетании с антрациклиновыми антибиотиками и таксанами или винорельбином. Все пациентки продолжили лечение трастузумабом в комбинации с капецитабином. Частота объективных эффектов составила 20%, в том числе 2,5% – полных регрессов. Медианы общей выживаемости и времени до прогрессирования достигли 24 и 8 месяцев соответственно. В рандомизированном исследовании III фазы больные диссеминированным РМЖ, прогрессировавшим на фоне терапии трастузумабом, продолжали прием препарата в сочетании с капецитабином или получали монотерапию капецитабином. Результаты продемонстрировали отчетливые преимущества показателей времени до прогрессирования (8,2 и 5,6 мес), общей выживаемости (25,5 и 20,4 месяца) и эффективности (48,1% и 27%) у больных исследуемой группы. Следует отметить, что данное исследование было преждевременно прекращено, поэтому его результаты должны интерпретироваться с осторожностью. По результатам опубликованного в 2006 г. метаанализа ряда клинических исследований, посвященных дан ному вопросу, отмечается убедительное увеличение медианы общей продолжительности жизни больных РМЖ, продолживших терапию трастузумабом (20,1 месяца против 13,4 месяца). Для окончательного разрешения спорного вопроса необходимо получение результатов рандомизированных исследований III фазы, продолжающихся в настоящее время (THOR, PANDORA).

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ КОМБИНАЦИИ НА ОСНОВЕ ТРАСТУЗУМАБА В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РМЖ

В заключение этого раздела следует сказать несколько слов о многообещающих комбинациях трастузумаба с современными противоопухолевыми агентами. Как уже упоминалось ранее, одним из механизмов действия трастузумаба является подавление патологического ангио генеза. Это дает основания для использования препарата в сочетании с другими ингибиторами ангиогенеза. Так, целью продолжающегося в настоящее время клинического исследования II фазы является оценка эффективности комбинации трастузумаба и бевацизумаба в качестве первой линии терапии HER-2-положительного РМЖ. По результатам промежуточного анализа частота объективных ответов составила 54,1%. Не меньший интерес вызывает возможность комбинированного применения трастузумаба и антагонистов белка теплового шока (HSP90). Данные предклинических исследований показали, что подавление функции HSP90 сопровождается деградацией рецептора HER-2. В настоящее время активно изучается комбинация трастузумаба с ингибитором HSP90 танеспимицином (tanespimycin). В клиническом исследовании II фазы, проведенном в отношении больных HER-2-положительным, рефрактерным к трастузумабу, РМЖ, эффективность дан ной комбинации составила 63%. Большие надежды возлагаются на новый препарат Т DM1, представляющий собой конъюгат трастузумаба и ингибитора полимеризации микротрубочек (производное мейтензина). Благодаря связыванию трастузумаба с рецептором HER-2 происходит интрацеллюлярное высвобождение DM1 непосредственно в клетку мишень. В клиническом исследовании II фазы монотерапия T DM1 у HER-2-положительных больных РМЖ, прогрессировавшим после нескольких линий лекарственной терапии, включающей трастузумаб и лапатиниб, оказалась эффективной в 38,2% случаев. Принципиально важным результатом является достижение длительной медианы времени до прогрессирования (7,3 месяца). Дальнейшее изучение эффективности Т DM1 проводится в рамках исследования III фазы в сравнении с комбинацией лапатиниба и капецитабина у больных РМЖ, прогрессировавшим на фоне терапии трастузумабом (исследование EMILIA). Перспективной представляется попытка применения ингибиторов mTOR (в частности, эверолимуса) с целью преодоления резистентности к трастузумабу. В двух исследованиях I фазы комбинация эверолимуса с трастузумабом и паклитакселом или винорельбином обеспечила достижение клинических эффектов у большинства больных резистентным РМЖ.

2. АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ТРАСТУЗУМАБОМ

К настоящему времени проведено 4 крупных рандомизированных исследования эффективности трастузумаба в адъювантном лечении HER-2-положительного РМЖ. В 2006 г. на основании их результатов, свидетельствующих о значительном уменьшении риска прогрессирования и смерти больных ранними стадиями РМЖ, трастузумаб был одобрен FDA (США) в качестве обязательного компонента адъювантной терапии. Основные вопросы, стоявшие перед исследователями в ходе изучения адъювантного лечения HER-2-положительного РМЖ, касались выбора оптимальной комбинации и последовательности назначения цитостатиков и трастузумаба, а также длительности применения трастузумаба. В двух исследованиях (В 31 и N9831), обладавших сходным дизайном, было проведено сравнение эффективности адъювантной терапии по схеме АС с последующим переходом напаклитаксел в монорежиме или в комбинации с трастузумабом. При медиане наблюдения, равной 2,9 года, у больных исследуемой группы было отмечено значительное улучшение безрецидивной (на 52%) и общей (на 35%) выживаемости вне зависимости от раз мера опухоли, количества положительных лимфатических узлов, статуса гормональных рецепторов и возраста. В ходе исследования Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 также было произведено сравнение эффективности адъювантной антрациклин и доцетакселсодержащей химиотерапии с включением трастузумаба или без него. Помимо этого, в исследовании была выполнена сравнительная оценка режима АС с последующим переходом на доцетаксел и комбинации доцетаксела, карбоплатина и трастузумаба. Оказалось, что добавление трастузумаба как в антрациклин-содержащий, так и в антрациклин-несодержащий режимы приводит к увеличению безрецидивной выживаемости на 33–39%. Однако подобное улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости, как правило, не наблюдается при последовательном назначении цитостатиков и трастузумаба. Иллюстрацией может являться рандомизированное исследование PACS04, начатое в 2001 г. Больные ранним HER-2-положительным РМЖ (N+) после завершения адъювантной химиотерапии с включением антрациклиновых антибиотиков и доцетаксела были рандомизированы на проведение терапии трастузумабом в течение 12 месяцев или наблюдение. При оценке результатов не было обнаружено статистически значимого снижения риска рецидива при применении трастузумаба в последовательном режиме. Обобщенные данные большинства рандомизированных исследований позволяют сделать заключение о пре имуществе именно сочетанного, а не последовательного применения трастузумаба с адъювантной таксан-содержащей химиотерапией. Остается открытым вопрос об оптимальной длительности назначения трастузумаба с адъювантной целью. В клиническом исследовании HERA (HERceptin Adjuvant) больные ранними стадиями HER-2-положительного РМЖ, получившие неоадъювантную химиотерапию, были рандомизированы на группы с последующим применением трастузумаба в течение 12 или 24 месяцев и группу наблюдения. При проведении промежуточного анализа через 3 года у больных, получавших трастузумаб в течение одного года, было зарегистрировано увеличение без рецидивной и общей выживаемости больных на 36% и 34% соответственно по сравнению с контрольной группой. Отдаленные результаты адъювантного применения трастузумаба в течение двух лет еще не получены. В контексте определения оптимальных сроков назначения трастузумаба представляют интерес опубликованные в 2009 г. результаты финского исследования FinHer, в котором была оценена эффективность еженедельного применения трастузумаба в комбинации с доцетакселом или винорельбином в течение 9 недель с последующим переходом на режим FEC. Медиана наблюдения составила 62 месяца. У больных, получавших трастузумаб всего лишь в течение 9 недель, было отмечено уменьшение риска возникновения отдаленных метастазов и смерти. В настоящее время этот режим проходит дополни тельное изучение в рандомизированном исследовании SOLD, в котором больным ранним РМЖ проводится адъювантная терапия комбинацией доцетаксела и трастузумаба с последующим режимом FEC в течение 9 недель, 6 и 12 месяцев.

3. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ТРАСТУЗУМАБОМ

Практическое значение эффективной неоадъювантной терапии заключается в уменьшении размеров первичной опухоли молочной железы, позволяющем осуществить органосохраняющую операцию. Помимо этого, она позволяет in vivo оценить патологический ответ опухоли на проводимую терапию и оптимизировать лечение в целом. Достижение полного патологического регресса является основным суррогатным маркером длительного безрецидивного периода. В рандомизированном исследовании Buzdar A. U. et al. (2005) больным ранним HER-2-положительным РМЖ проводилась антрациклин и таксансодержащая неоадъювантная химиотерапия с добавлением трастузумаба или без него. Исследование было приостановлено досрочно после завершения лечения всего 34 больных из-за выявления неоспоримого преимущества комбинации химиотерапии и трастузумаба в достижении полных патологических регрессов (66,7% против 25%). После дополнительного набора больных и подведения результатов 3 летнего наблюдения было подтверждено значение трастузумаба не только в обеспечении большей эффективности, но и в увеличении общей и безрецидивной выживаемости (87% против 79% и 71% против 56% соответственно). С целью предупреждения кардиотоксичности рядом авторов изучалась эффективность комбинации трастузумаба с таксанами и винкаалкалоидами в неоадъювантном режиме. В исследовании II фазы, проведенном Limentani S. A. et al., частота полных патологических регрессов составила 39%.

ЛАПАТИНИБ

Как уже упоминалось ранее, применение трастузумаба у больных HER-2-положительным РМЖ может сопровождаться развитием первичной или вторичной резистентности. Терапевтические возможности в отношении этой группы пациенток значительно расширились после со здания лапатиниба. Препарат представляет собой низкомолекулярный селективный обратимый ингибитор тирозинкиназы двух рецепторов EGF (EGFR и HER-2), предназначенный для перорального приема. Лапатиниб, блокируя внутриклеточный домен обоих рецепторов, подавляет аберрантные сигнальные каскады PI3K и МАРК. Активность тирозинкиназного ингибитора реализуется и в отношении рецепторов HER-2, имеющих поврежденные экстрацеллюлярные домены (p95HER2), вне зависимости от функционального статуса PTEN. Предклинические исследования показали отсутствие перекрестной резистентности и наличие синергизма между трастузумабом и лапатинибом. Определены предиктивные маркеры эффективности терапии лапатинибом: уменьшение экспрессии р53, фосфорилирование НЕR3 (рНЕR3), коэкспрессия рНЕR2 и рНЕR3. Это объясняется наибольшим значением именно гетеродимеров НЕR2/НЕR3 в активации сигнальных каскадов, приводящих к неконтролируемой опухолевой пролиферации. Эффективность монотерапии лапатинибом в качестве первой линии у больных НЕR2 положительным РМЖ сопоставима с таковой для трастузумаба (частота объективных эффектов 24%, клинический эффект – 31%). К типичным осложнениям относятся дерматологическая и гастроинтестинальная токсичность, как правило, удовлетворительно переносимая больными. В международном рандомизированном исследовании III фазы EGF104900 проводилась сравнительная оценка эффективности и токсичности лапатиниба и его комбинации с трастузумабом у больных HER-2-положительным РМЖ, получивших несколько предшествующих линий химиотерапии, в том числе – с добавлением трастузумаба. Несмотря на сопоставимую частоту объективных ответов (10,3% против 6,9%), было отмечено значительное увеличение общей выживаемости больных, получавших комбинацию лапатиниба и трастузумаба, по сравнению с монотерапией лапатинибом (14 месяцев против 9,5 месяцев). В рандомизированном исследовании EGF100151 была убедительно продемонстрирована возможность повышения эффективности капецитабина при назначении его в комбинации с лапатинибом у больных HER-2-положительным РМЖ, прогрессировавшим после или во время антрациклин, таксан и трастузумабсодержащей терапии. Применение комбинации препаратов обеспечило увеличение медианы времени до прогрессирования (8,4 месяцев против 4,4 месяцев) в сочетании с увеличением частоты объективных ответов (22% против 14%). Кроме того, результаты исследования позволяют пред положить, что применение лапатиниба снижает риск развития метастазов в головном мозгу. Лишь у 2% больных РМЖ, получавших комбинацию лапатиниба и капе цитабина, в дальнейшем было обнаружено метастатическое поражение головного мозга по сравнению с 6% больных контрольной группы. Высокая эффективность лапатиниба в отношении распространенного РМЖ является основанием для изучения его возможностей в неоадъювантном и адъювант ном режимах. Так, в исследовании II фазы частота полных патологических регрессов при назначении лапатиниба и паклитаксела составила 18,2%, а общий клинический эффект – 78,6%. В настоящее время проводятся два рандомизированных исследования (ALTTO и Neo ALTTO), в которых изучается сравнительная эффективность и безопасность лапатиниба и трастузумаба в комбинации с паклитакселом в адъювантном и неоадъювантном режиме.

ПЕРТУЗУМАБ

Пертузумаб, рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, обладает способностью связывать димеризующий домен HER-2, предотвращая образование гомо и гетеродимеров HER-2 с другими рецепторами этого семейства (НЕR-1, НЕR-3 и НЕR-4). Таким образом, препарат ингибирует сигнальные каскады HER-2 посредством реализации отличного от трастузумаба механизма действия. В предклинических исследованиях было показано наличие синергизма двух препаратов, а также способность пертузумаба подавлять опухолевый рост в отсутствии гиперэкспрессии НЕR-2. Эти данные позволили предположить, что применение комбинации двух моноклональных антител может преодолеть резистентность к трастузумабу у больных HER-2-положительным РМЖ. Предпосылки были подтверждены в клиническом исследовании II фазы, проведенном Baselga J. et al. в отношении 66 больных РМЖ, прогрессировавших во время терапии трастузумабом. У 24,2% больных были зарегистрированы объективные эффекты (в т. ч. у 7,6% – полные регрессы), у 50% достигнут контроль над заболеванием более 6 месяцев. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. Подобные многообещающие результаты явились основанием для проведения рандомизированного плацебо контролируемого исследования III фазы по изучению комбинации трастузумаба, доцетаксела и пертузумаба в качестве первой линии у больных HER-2-положительным РМЖ (CLEOPATRA), а также исследование II фазы по применению трастузумаба и пертузумаба в неоадъювантном режиме (NEOSPHERE).

НЕРАТИНИБ

Нератиниб представляет собой необратимый мультитаргетный пан ErbB тирозинкиназный ингибитор второго поколения. В клиническом исследовании II фазы монотерапия нератинибом у больных HER-2-положительным РМЖ, прогрессировавшим после применения трастузумаба, обеспечила достижение объективных эффектов в 26% случаев с медианой времени до прогрессирования, равной 23 неделям. Принципиально важным результатом исследования явилось значительное увеличение часто ты объективных ответов (до 56%) и медианы времени до прогрессирования (до 40 недель) у больных, ранее не получавших трастузумаб. Следует отметить преимущество нератиниба по сравнению с лапатинибом, чья эффективность у больных РМЖ, резистентным к трастузумабу, не превышает 10%. При использовании комбинации нератиниба и трастузумаба в лечении HER-2-положительного РМЖ, резистентного к трастузумабу, частота объективных ответов составила 27%. Продолжаются клинические исследования по изучению оптимальных комбинаций нератиниба с различными цитостатиками и таргетными препаратами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В течение последнего десятилетия мы стали свидетелями значительного прогресса в лечении больных HER-2-положительным РМЖ. Лекарственный арсенал пополнился новыми высокоэффективными таргетными препаратами, которые позволяют успешно осуществлять длительный контроль над заболеванием, обеспечивать удовлетворительное качество жизни и увеличение ее продолжительности. Представляется очевидной большая эффективность комбинаций анти HER-2 направленных агентов по сравнению с монотерапией, поскольку это позволяет одновременно воздействовать на множество сигнальных каскадов, предупреждая, таким образом, развитие резистентности. Высокий терапевтический потенциал таргетных препаратов в отношении метастатического HER-2-положительного РМЖ является бесспорным основанием для их активного изучения на этапах адъювантного и неоадъювантного лечения больных.

 

Ссылки:

 

 

Link

comments powered by Disqus

 

 

Эпидемиология и молекулярные аспекты РМЖ 
Хирургическое лечение РМЖ 
Лучевая терапия операбельного РМЖ 
Системная терапия при люминальном РМЖ 
Терапия HER-2-положительного РМЖ 
Наследственный рак молочной железы 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2020 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru