ГлавнаяИнтернет-ресурсыРусскийАнглийский

Home 
Биология опухолей 
Раковые стволовые клетки 
Опухолевый ангиогенез 
Опухоли кожи 
Рак молочной железы 
Опухоли головного мозга 
Рак легких 
Рак желудка 
Опухоли печени 
Опухоли поджелудочной железы 
Рак простаты 
Саркомы 
Противоопухолевое лечение 
Раковые осложнения 
Web-ресурсы 

WNT СИГНАЛИНГ В РАКОВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТКАХ

Wnt сигнальный путь описывает сложную сеть протеинов, наиболее хорошо известных по их роли в эмбриогенезе и раке, но также и вовлеченных в нормальные физиологические процессы у взрослых животных.

Открытие

Название Wnt отражает комбинацию Wg (wingless - бескрылый) и Int. Wingless ген был первоначально идентифицирован в 1976 Sharma R P и  Chopra V L  как рецессивная мутация, нарушующая развитие крыльев и жужжальца у Drosophila melanogaster. Позже он был охарактеризован как ген сегментной полярности у Drosophila melanogaster, который функционирует во время эмбриогенеза и в процессе формирования конечностей в течение метаморфоза у взрослых. В 1980 C. Nüsslein-Volhard и E. Wieschaus идентифицировали INT гены как гены позвоночных рядом с несколькими интегративными сайтами вируса опухоли молочной железы мышей (mouse mammary tumor virus - MMTV). Int-1 и wingless гены гомологичны, с общим эволюционным происхождением. 

Мутации wingless гена дрозофилы найдены у бескрылых мушек, тогда как опухоли, вызываемые MMTV, имеют копии вируса, интегрируемого в геном, усиливающий продукцию одного из нескольких Wnt генов. Позже открыто, что Wnt представляют основной класс секретируемых морфогенетических лигандов, чрезвычайно важных в установлении паттерна развития тела у всех изученных многоклеточных организмов.

Рисунок 1. Инактивация сигнального пути, когда Wnt не действует на клетку-мишень.

Рисунок 2. Диаграмма, показывающая ключевые компоненты Wnt сигналинга после Wnt-опосредованной активации. В диаграммах "P" представляет фосфат.

Гены, которые кодируют WNT сигнальные протеины у человека:

  • WNT1
  • WNT2, WNT2B
  • WNT3, WNT3A
  • WNT4
  • WNT5A, WNT5B
  • WNT6
  • WNT7A, WNT7B
  • WNT8A, WNT8B
  • WNT9A, WNT9B
  • WNT10A
  • WNT10B, WNT11
  • WNT16

Механизм

Wnt путь включает большое число протеинов, которые могут регулировать продукцию Wnt сигнальных молекул, их взаимодействия с рецепторами на клетках-мишенях и физиологические ответы клеток-мишеней после взаимодествия с внеклеточными Wnt лигандами. Хотя наличие и сила любого данного эффекта зависят от Wnt лигандов, клеточного типа и организма, некоторые компоненты сигнального пути прекрасно сохранены в эволюции от Caenorhabditis elegans до человека.

Канонический Wnt путь описывает серию реакций, наблюдающихся после связывания Wnt протеинов с рецепторами на клеточной поверхности Frizzled семейства, которые активирует протеины Dishevelled семьи и повышают количество β-катенина, перемещающегося в ядро (Рисунок 2). Dishevelled (DSH) - ключевой компонент мембрана-ассоциированного Wnt рецепторного комплекса (Рисунок 2), который после активации в результате Wnt связывания, ингибирует второй комплекс протеинов - axin, GSK-3 и APC протеин (Рисунок 1). axin/GSK-3/APC комплекс в нормальных условиях промотирует протеолитическую деградацию β-катенин-внутриклеточной сигнальной молекулы. После этого "β-катениновый деструктивный комплекс" ингибируется, пул эндоплазматического β-катенина стабилизируется, и некоторые β- катенины в состоянии поступать в ядро и взаимодействовать с транскриторными факторами TCF/LEF семьи, способствуя специфичной экспрессии генов (взаимодействие 2, Рисунок 2).

Клеточно-поверхностные Frizzled (FRZ) протеины обычно взаимодействует с трансмембранным протеином LRP (Рисунок 2). LRP связывается с Frizzled, Wnt и axin и может стабилизировать комплекс Wnt/Frizzled/LRP/Dishevelled/axin на клеточной поверхности ("рецепторный комплекс" на рисунке 2).

У позвоночных описано несколько секретируемых протеинов, которые могут модулировать Wnt сигналинг или путем связывания с Wnt или путем связывания с Wnt рецепторным протеином. Например, Sclerostin (не показан на рисунке) может связаться с LRP и ингибировать Wnt сигналинг.

Часть пути, связывающего клеточно-поверхностный Wnt активированный Wnt рецепторный комплекс с предотвращением деградации  β-катенина, все еще исследуется. Есть свидетельство, что тримерные G протеины (G на рисунке 2) могут функционировать ниже Frizzled. [11] Предполагается, что Wnt активированные G-протеины участвуют в «демонтаже» axin/GSK3 комплекса.

Несколько протеинкиназ и протеиновых фосфатаз ассоциированы со способностью клеточно-поверхностного Wnt активированного Wnt рецепторного комплекса связываться  с axin и разрушать axin/GSK3 комплекс. Фосфорилирование эндоплазматического домена LRP посредством CK1 и GSK3 может регулировать связывание axin с LRP (взаимодействие 1 на рисунке 2). Активность протеинкиназы GSK3, видимо, важна и для формирования мембрана-ассоциированного Wnt/FRZ/LRP/DSH/Axin комплекса и для функции Axin/APC/GSK3/β-катенина комплекса. Фосфорилирование GSK3 β- катенина приводит к деструкции β- катенина (Рисунок 1).

Wnt-индуцированные клеточные ответы

Несколько важных эффектов канонического Wnt пути включают:

  • Раковые образования. Альтерации Wnt, APC, axin и TCF путей ассоциированы с канцерогенезом.
  • Спецификация оси тела. Инъекция в яйца Xenopus Wnt ингибиторов вызываетразвитие второй головы. Wnt экстенсивно вовлечен в формирование задней частинервной системы и высвобождается хвостовыми "организаторами".
  • Морфогенетический сигналинг. Wnt продуцируемый в специфических сайтах, таких как край развивающегося крыла мушки или вентральный край невральной трубки развивающегося позвоночного, распределяется по всей прилегающей ткани в форме градиента. Wnt путь активируется в различной степени в клетках этих тканей в зависимости от того, как близко они к сайту продукции, приводя к тонким но критическим отличиям в уровне генов, регулируемых Wnt путем.

Неканонический Wnt сигналинг ассоциирован с другими активностями, такими как:

  • Плоскостная клеточная полярность
  • Примером контроля плоскостной клеточной полярности у насекомых, таких как Drosophila, является определение, какое направление примут крошечные волосы на крыльях мушки. Плоскостная клеточная полярность отличаеся и от перпендикулярной, и от апикальной/базальной полярности. Сигнальный путь, который вовлечен в плоскостную клеточную полярность, включает frizzled и dishevelled, но не протеины axin комплекса.

    Неклассические кадгерины Fat, Dachsous и Flamingo могут модулировать frizzled функцию. Другие протеины, включая prickle, strabismus, rhoA и rho-киназы действуют ниже frizzled и dishevelled, регулируя цитоскелет и плоскостную клеточную полярность.

    Некоторый из протеинов, вовлеченных в плоскостно-клеточный паттерн Drosophila крыльев, используются у позвоночных в регуляции перемещения клеток во время реакций, подобных гаструляции. Общей чертой формирования паттерна волос у Drosophila и перемещения клеток, таких как гаструляция у позвоночных, является контроль актиновых филаментов G протеинами, такими как Ро и Rac.

  • Аксональный проводник
  • Wnt показывает разнообразные роли как аксональный проводник. Например, Ryk Wnt рецептора требуется для Wnt-опосредованного аксонального проводника на контролатеральной стороне мозолистого тела. Другой пример -  коммисуральные нейроны, растущего спинного мозга: после пересечения midplate спинного мозга распространяющиеся аксоны направляются Wnt градиентом, который в этом случае действует через Frizzled рецепторы.

Стволовые клетки       

Традиционно, предполагается, что Wnt протеины могут действовать как факторы роста стволовых клеток, способствуя поддержанию и пролиферации стволовых клеток.

Однако, недавнее изучение, проведенное Stanford University School of Medicine, открыло, что Wnt, видимо, блокирует внутреннюю коммуникацию, и Wnt сигнальный путь оказывает отрицательное влияние на функцию стволовых клеток. Таким образом, в случае мышечной ткани, ошибочно «направляемые» стволовые клетки, вместо генерации новых мышечных клеток (миобластов), дифференцируются в рубцовая ткань-продуцирующие клетки, названные фибробластами. Стволовые клетки не в состоянии ответить на инструкции, фактически создавая ошибочные клеточные типы.

Wnt сигналинг первоначально идентифицирован как потенциальный компонент для дифференцирования из-за его установленной роли в развитии. Есть данные, чтобы предположить, что Wnt сигналинг индуцирует дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток в прогениторные клетки эндодермы и мезодермы.

Есть несколько свидетельств, чтобы предположить, что Wnt сигналинг важен для дифференцирования стволовых клеток. TCF3, транскриторный фактор, регулируемый Wnt сигналингом, репрессирует nanog, ген, требующйся для плюрипонтности и самообнавления стволовых клеток. Повышенная экспрессия другого гена, ассоциированного с плюрипонтностью,  OCT4 приводит к увеличенной активности бета-катенина, предлагая Wnt вовлечение.

Обогащение среды

Изменения в Wnt сигналинге имитируют у взрослой мыши эффект обогащения среды синапсов в гиппокампе в отношении реверсивного увеличения их количеств, плотность spine и синапсов в окончниях больших мшистых волокон, Видимо, Wnt сигналинг может быть частью средств, которыми пережитый опыт регулирует количество синапсов и структуру гиппокампальной сети.

Wnt путь в раковых стволовых клетках

Wnt путь (также Hedgehog и Notch пути), видимо, вовлечены в самообновление раковых стволовх клеток (РСК). sFRP1 (секретируемый Frizzled протеин) является регулятором Wnt. Когда Wnt связывается с sFRP, он не может активировать Wnt путь. sFRP утрачен в колоректальном канцере и раке молочной железы.

 

Ссылки:

     

 

Link

comments powered by Disqus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cтволовые клетки 
Асиметричное деление стволовых клеток 
Сигнальные пути раковых СК 
Идентификация предполагаемых РСК 
Клеточно-поверхностные маркеры РСК 
In vitro анализ РСК 
Меланомные стволовые клетки 
РСК кишечника 
Метастазирование РСК 
Резистентность РСК 
Таргетинг раковых стволовых клеток 
WNT сигналинг 
Musashi 
Hedgehog сигналинг 
Notch сигналинг 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Copyright (c) 2020 Konstantin Korchagin. All rights reserved.

k-korchagin@mail.ru