Новые биологические принципы метастазирования - ОНКОЛОГИЯ. СОВРЕМЕННАЯ ЛИТЕРАТУРА

Новые биологические принципы метастазирования

Новые биологические принципы метастазирования

Emerging biological principles of metastasis

Arthur W. Lambert, Diwakar R. Pattabiraman and Robert A. Weinberg

Cell, Volume 168, Issue 4, p670–691, 2017

doi: 10.1016/j.cell.2016.11.037

Введение

Число отличительных раковых заболеваний, развивающихся у людей, превышает 200, отражая различия в клетках происхождения, приобретенных соматических мутациях, вариабельно измененных транскрипционных сетях и влиянии локальных тканевых микросредах. Предпринимались попытки свести эту сложность к унифицированному набора организационных принципов, называемых признаками рака (Hanahan and Weinberg, 2000, 2011). Несмотря на значительные успехи в изучении, диагностике и лечении рака, подавляющее большинство пациентов с прогрессирующим метастатическим заболеванием имеют терминальную стадию болезни, которая, за редким исключением, некурабельна при современных схемах лечения. Иными словами, подавляющее большинство канцер-ассоциированных смертей (около 90%), вызвано метастазированием, а не первичными опухолями.

Распространение раковых клеток из первичных опухолей и последующее формирование новых опухолевых колоний в отдаленных тканях представляет мультиэтапный процесс, известный как каскад инвазии-метастазирования. Эта последовательность реакций включает локальную инвазию первичных опухолевых клеток в окружающие ткани; интравазацию этих клеток в систему кровообращения и выживание в кровотоке; остановку и экстравазацию через стенки сосудов в паренхиму отдаленных тканей; формирование микрометастатических колоний в этой паренхиме; и последующую пролиферацию микроскопических колоний в явные, клинически выявляемые метастатические поражения, этот последний процесс называется колонизацией.

Диссеминация карциномных клеток

Процесс диссеминации включает начальные шаги инвазия-метастатического каскада, которые позволяют клеткам злокачественной опухоли приобретать черты, наделяющие их способностью покидать первичный очаг и мигрировать в отдаленные ткани (фигура 1A). Одним из наиболее важных процессов, обеспечивающих эти этапы, является клеточно-биологическая программа, называемая эпителиально-мезенхимальный транзит (EMT), утилита развития, которая используется в процессе эмбриогенеза (и у взрослых для заживления эпителиальных тканей) и карциномными клетками , наделяя их множеством злокачественных признаков, связанных с потерей эпителиальных свойств и приобретением вместо них определенных мезенхимальных признаков.

Эпителиально-мезенхимальный транзит

Программа EMT наделяет  эпителиальные клетки, как нормальные, так и опухолевые, свойствами, которые имеют решающее значение для инвазии и метастазирования, в частности, повышенной подвижностью, инвазивностью и способностью деградировать компоненты внеклеточного матрикса (ECM). На самом деле, EMT — это группа клеточно-биологических программ, которые имеют общие черты, но различаются по определенным критическим деталям, в зависимости от участка ткани, степени злокачественности и контекстуальных сигналов, воспрнимаемых отдельными опухолевыми клетками. Эти сложные программы организуются и координируются рядом основных EMT-индуцирующих факторов транскрипции (EMT-TF), в частности Snail, Slug, Twist и Zeb1. Также были описаны другие TF, способные индуцировать компоненты EMT программы (например, Zeb2, Foxc2, Prrx1, среди прочих), но их роль в патогенезе рака остается менее исследованной.  Хотя традиционные модели онкогенеза предполагают, что метастазирование является поздним событием в ходе многоэтапного прогрессирования опухоли, некоторые исследования показали, что приобретение EMT-ассоциированных черт и процесс диссеминации могут на самом деле происходить относительно рано, что может наблюдаться даже в предраковых поражениях.

Рисунок 1. Диссеминация раковых клеток. (A) Распространение карциномных клеток осуществляется двумя механизмами: диссеминация единичными клетками благодаря EMT (серая стрелка) или диссеминация опухолевых кластеров (коллективная, черная стрелка).  Лидирующие клетки опухолевых кластеров также подвергаются определенным фенотипичным изменениям, ассоциированным с EMT. (B) Эпителиальный статус может определятся как статус по умолчанию; когда клетки подвергаются EMT, они проходят последовательный ряд эпигенетических состояний, показанных здесь как энергетические источники, и каждое состояние смещается к большему мезенхимальному фенотипу, представляющий более высокий энергетический статус. (C) Однако барьеры между состояниями, изображаемыми здесь вновь как энергетические ключи, могут быть относительно низкими, что ведет к значительной спонтанной взаимоконверсии между состояниями, что проявляется как фенотипическая пластичность.

Далее буду добавлять текст ежедневно

Статистика Covid-19

Covid-19

Adblock
detector