Клеточная адгезия определяет полярность и физиологическую функцию клеток в тканях. На каждой клетке адгезивные молекулы способствуют взаимодействию внутри клеточной микросреды, которая состоит из других клеток и внеклеточного матрикса. Поскольку рецепторы клеточной адгезии связаны с путями сигнальной трансдукции, эти клеточно-клеточные и клеточно-матриксные взаимодействия модулируют фенотип, выживание, дифференцировку и миграцию клетки. Как следствие, изменения в клеточной адгезии прямо способствуют онкогенезу и метастазированию. В развивающейся опухоли наблюдается общая потеря стабилизирующих межклеточных адгезий, что позволяет им приобретать миграционный фенотип, необходимый для инвазии и метастазирования. Напротив, инвазивная способность метастатических опухолевых клеток зависит от эффективной адгезии клеток в процессе транзита в циркуляции, колонизации отдаленных органов и взаимодействия с внеклеточным матриксом во вторичных метастатических областях. Метастатическая диссеминация опухолевых клеток является основной причиной смертности онкологических больных. Следовательно, понимание механизмов клеточной адгезии в канцере позволит создать новые таргетные методы лечения. Наконец, клеточная адгезия играет важную роль в иммунном ответе на опухоли и может модулироваться для улучшения иммунотерапии рака.
Адгезивные молекулы нескольких семейств задействуются в онкогенез и метастазирование, включая кадгерины, интегрины, молекулы контактной (junctional) адгезии и селектины. Эта глава описывает современное понимание механизмов клеточной адгезии в канцере и рассматривает известные патофизиологические функции, связанные с опухолевым прогрессированием, ангиогенезом и модуляцией иммунных реакций. В солидных опухолях, в основном происходящих из эпителиальных тканей, утрата клеточной полярности является глубоким изменением, ассоциированным со злокачественной трансформацией, приводящей к повсеместному присутствию адгезивных молекул (рис. 1). Изменения в экспрессии рецепторов клеточной адгезии и их лигандов определяют как злокачественное прогрессирование, так и взаимодействия в опухолевой микросреде.
Фиг. 1. Изменения клеточной адгезии ведут к формированию метастатических опухолевых клеток в процессе трансформации из нормального в злокачественный эпителий. (A) Нормальный эпителий состоит из поляризованных эпителиальных клеток, которые связаны друг с другом посредством E-кадгериновых адгезий. Эпителий организуется на базальной мембране (BM), состоящей из различных протеинов внеклеточного матрикса (в частности, коллагена IV типа, гликозаминогликанов, ламинина и небольших адаптерных протеинов). На базолатеральном участке эпителия интегрины облегчают взаимодействие с BM. На апикальном участке эпителиальные клетки продуцируют муцин, который состоит из муцинов, протеинов, содержащих большое количество O-гликанов. Этот гликозилированный муцин создает механический барьер между эпителиальными клетками и просветом ткани. (Б) Злокачественный эпителий. Глубокие изменения во время злокачественной опухоли связаны с: утратой клеточной полярности, утратой E-кадгерин-опосредованных эпителиальных адгезий; повышенной продукцией муцина, несущего измененные гликановые структуры, деградацией BM; и повышением миграции и инвазивности злокачественных клеток. Клетки злокачественных опухолей с измененными предпочтениями клеточной адгезии способны инвазировать в кровеносные сосуды и, таким образом, получать доступ к другим органам тела.